Ⅲ/Ⅳ期非手术非小细胞肺癌患者行高剂量大分割放疗临床疗效与剂量学参数及放射性肺损伤的关系分析

许群英，蒙以良，黄升武

百色市人民医院肿瘤放疗科，广西 百色 533000

肺癌是一种在世界范围内较为常见的恶性肿瘤，其病死率居中国城镇人口恶性肿瘤的第1位[1]。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占所有肺癌的85%，主要由电离辐射、遗传、大气污染、职业和环境接触、吸烟和既往肺部感染等因素引起，包括大细胞癌、腺癌和鳞状细胞癌。相关研究表明，约80%的NSCLC患者确诊时已处于中晚期，5年生存率较低[2]。与小细胞肺癌相比，NSCLC的最主要特点为肿瘤细胞生长分裂慢、转移扩散较晚[3]。放疗是目前临床治疗NSCLC的重要手段[4]；而放射性肺损伤是乳腺癌、肺癌等恶性肿瘤患者放疗过程中出现的一种重要并发症[5-6]。由于NSCLC的病死率较高，因而研究者对其发病机制、诊断和治疗方面进行了大量的研究，并取得了一定的成效。但目前关于NSCLC放疗疗效与并发症发生的关系尚未明确。本研究采取控制单一变量的方法对Ⅲ/Ⅳ期非手术NSCLC患者行高剂量大分割放疗的临床疗效与剂量学参数及放射性肺损伤的相关性进行研究，旨在为临床NSCLC的治疗提供参考，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2015年1月至2018年1月百色市人民医院收治的Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者103例。纳入标准：①经病理检查确诊为NSCLC；②无放疗、化疗等抗肿瘤治疗史；③对本研究知情同意并签署知情同意书。排除标准：①患有高血压等慢性疾病者；②患有精神疾病者；③妊娠期女性；④过敏体质者；⑤中途退出本研究者。103例NSCLC患者中，男78例，女25例；年龄35～87岁，平均（58.3±19.8）岁；腺癌49例，腺鳞癌4例，鳞状细胞癌50例；Ⅲa期15例，Ⅲb期37例，Ⅳ期51例。

1.2 治疗方法

手术治疗前对所有患者采用AquilionTM VISION型计算机断层扫描（CT）进行平扫定位，由医师进行靶区勾画，于纵隔窗和肺窗勾画大体肿瘤体积，其最主要特征是淋巴结长径≥1.0 cm，或一站之内含有3个及以上淋巴结长径≥0.5 cm的淋巴结。临床靶体积为大体肿瘤体积外扩0.7 cm；计划靶体积为临床靶体积上下外扩1.0 cm，左右前后各外扩0.5 cm。采用6 MV-X线对患者进行照射治疗，先照射40 Gy，共20次，每次2.0 Gy，每天1次，每周5次；该阶段治疗完成后，采用缩野或原野继续照射80 Gy，共32次，每次2.5 Gy，每天2次，之间间隔6 h，每周治疗5次。95%以上的处方剂量包含大体肿瘤体积和临床靶体积，90%以上的处方剂量包含98%～100%的计划靶体积。放射治疗之前、期间及之后，每1～3个月复查一次胸部CT，并采集患者的临床症状、肺部功能等指标，评估患者的放射性肺损伤情况。剂量限制：脊髓最大剂量＜45 Gy；心脏V30＜40%；双肺 V30＜20%，V20＜30%，V5＜65%；臂丛神经最大剂量＜65 Gy；食管平均剂量＜35 Gy。所有操作均由具有10年以上经验的医师进行。

1.3 观察指标及评价标准

观察并记录患者的年龄、身高、体重、病程、性别等基本信息，详细记录处方剂量、大体肿瘤体积、计划靶体积、平均肺剂量以及患者的放射性肺损伤分级情况等。

根据美国肿瘤放射治疗协作组（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）急性放射损伤分级标准[7]对放射性肺炎进行分级：0级，无变化；1级，劳累时呼吸困难或轻度干咳；2级，稍活动即呼吸困难，但是休息时呼吸正常，或持续性咳嗽，需使用麻醉性止咳药；3级，间断吸氧或需要类固醇药物治疗，重度咳嗽，麻醉性止咳药物无效，或休息时呼吸困难；4级，持续吸氧或辅助通气治疗，出现严重的呼吸功能不全。根据放射性肺纤维化的分级标准[8]对放射性肺纤维化（肺基底、胸膜下出现蜂窝肺、肺结构扭曲、网格状阴影、牵拉性支气管扩张、毛玻璃影等）进行分级：1级，肺部有微小的放射影像学改变，双基底部变化或出现斑块，影像学检查肺部变化占整个肺部的1/4；2级，肺部出现双基底状改变或者出现斑块，影像学检查肺部变化占整个肺部的1/4～1/2；3级，肺部出现广泛性实变或者浸润，或肺部密度增高，影像学检查肺部变化占整个肺部的1/2～2/3；4级，影像学检查肺部纤维化占肺部2/3以上，肺部呈蜂巢状。

1.4 统计学分析

采用SPSS 21.0软件对数据进行分析。计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以均数±标准差（±s）表示；采用Spearman相关分析对大体肿瘤体积、计划靶体积与剂量体积的相关性进行分析；采用Logistic多元回归分析对剂量学参数与NSCLC患者放射性肺损伤的关系进行分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 放射性肺损伤发生情况

103例Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者中，73例患者出现放射性肺炎，1级35例（34.0%）、2级28例（27.2%）、3级8例（7.8%）、4级2例（1.9%）；49例患者出现放射性肺纤维化，1级24例（23.3%）、2级18例（17.5%）、3级6例（5.8%）、4级1例（1.0%）。

2.2 不同临床特征NSCLC 患者放射性肺炎发生情况的比较

男性NSCLC患者放射性肺炎的发生率高于女性，差异有统计学意义（P＜0.05），但不同年龄、治疗方式、临床分期、肿瘤位置NSCLC患者放射性肺炎的发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表1）

2.3 剂量学参数与NSCLC 患者放射性肺损伤的关系

Logistic多元回归分析结果显示，V5与NSCLC患者发生≥3级放射性肺炎有关（P＜0.05）；V5、V20、V30和平均肺剂量与NSCLC患者发生≥2级放射性肺炎有关（P＜0.05）；V5、V10、V20、平均肺剂量、大体肿瘤体积和计划靶体积与NSCLC患者发生≥1级放射性肺炎有关（P＜0.05）。大体肿瘤体积和计划靶体积与NSCLC患者发生≥2级放射性肺纤维化有关（P＜0.05）。（表2、表3）

表1 不同临床特征NSCLC患者放射性肺炎发生情况的比较（n=103）

表2 103例NSCLC患者放射性肺炎发生与剂量学参数的关系[χ2值（P值）]

表3 103例NSCLC患者放射性肺纤维化发生与剂量学参数的关系[χ2值（P值）]

2.4 大体肿瘤体积、计划靶体积与剂量体积的相关性分析

NSCLC患者的大体肿瘤体积与V5、V20、V30、平均肺剂量均呈正相关（P＜0.05）；计划靶体积与V5、V10、V20、V30和平均肺剂量均呈正相关（P＜0.05）。（表4）

表4 大体肿瘤体积、计划靶体积与剂量体积的相关性

3 讨论

近年来，关于放射性肺损伤发病率的研究结果各有不同，但均显示出较高水平。放射性肺损伤的影响因素较多，包括肿瘤位置、临床分期、性别、年龄等。目前，放射性肺损伤的预测因素尚未明确，研究显示，生物学因素、剂量学参数和临床因素等均与放射性肺损伤的发生发展密切相关[9]。正常肺部组织接受的照射剂量是放射性肺损伤发生的主要影响因素[10]。在对NSCLC治疗方案的可行性和安全性进行评估时，需要综合考虑V20、V30和平均肺剂量[11-12]。放射性肺损伤是机体的一种类似于自身免疫反应的疾病[13]。关于照射剂量与放射性肺损伤的关系目前尚未明确，有研究显示，低剂量照射与放射性肺损伤的发生无直接关联[14]；但是也有研究显示，低剂量照射与放射性肺损伤的发生有着密切的关系，同时提出大剂量小体积的照射效果优于小剂量大体积照射[15]。V10和V13是预测放射性肺损伤发生的最有效指标[16]。清楚严格地限制剂量学参数对规范低剂量照射体积尤为重要，这也是目前国内外医护人员研究的方向和重点。

人体正常的肺部组织在受到一定剂量体积的放射后会出现不同程度的损伤，这成为制约提高肺癌患者靶区照射剂量的最大因素，严重的放射性肺损伤能够导致NSCLC患者治疗效果明显下降，从而抵消放射性治疗带来的好处。本研究结果显示，103例Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者中，73例患者出现放射性肺炎，且男性放射性肺炎的发生率明显高于女性。V30是目前预测放射性肺损伤发生的重要指标。相关研究指出，V5与NSCLC患者1～3级放射性肺损伤的发生有关，V10与NSCLC患者≥1级放射性肺损伤的发生有关[17-18]；推测肺部对照射剂量高度敏感，低剂量大体积照射可能是造成NSCLC患者放射性肺损伤的主要原因，而V5、V20、V30、V10均可能作为NSCLC患者放射性肺损伤的预测因子。放疗能够杀灭肿瘤患者体内的肿瘤细胞，但是也会对患者的正常组织细胞造成损伤，适行调强放疗是从多个不同的方向对患者病变部位进行照射，在高剂量靶区三维适行上效果更好，从而降低患者正常组织的损伤率。本研究结果显示，NSCLC 患者的大体肿瘤体积与V5、V20、V30、平均肺剂量均呈正相关（P＜0.05），计划靶体积与V5、V10、V20、V30和平均肺剂量均呈正相关（P＜0.05）；表明正常肺部受照射体积随着照射体积的增大而增大，临床靶体积外扩为计划靶体积时，可以控制患者器官移动，同时减少摆位误差，从而减小计划靶体积的范围，降低患者放射性肺损伤的发生率，与相关研究结果一致[19-21]。

综上所述，放射治疗中剂量体积与放射性肺损伤的发生密切相关，治疗过程中需要综合考虑V5、V20、V30和平均肺剂量等指标参数，制订详细优化的放疗计划，降低NSCLC患者放射性肺损伤的发生率。