碳青霉烯类药物延长滴注治疗CRE肺部感染1例

刘 旭，梁 艳，张 蕊，薛 婧，李 霞

碳青霉烯类抗菌药物是抗菌谱最广、抗菌活性最强的非典型β-内酰胺抗生素，因其具有对β-内酰胺酶稳定及低毒性等特点，成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。近年来随着该类抗菌药物的滥用，其耐药性日益严重，耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌(carbapenem resistant enterobacteriaceae, CRE)、耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌(carbapenem resistant acinetobacter baumannii, CRAB)逐渐出现，严重威胁患者的生命安全。治疗耐药菌所致重症感染，如何对现有方案进行优化达到更好的治疗效果，成为目前研究的热点。本例CRE感染医院获得性肺炎患者进行精选给药方案，取得较好效果。

1 病例报告

患者,男，62岁，因进食油腻食物后出现右上腹间断性疼痛伴发热，体温38.5 ℃。2018-05-25门诊给予“布洛芬缓释胶囊 0.3 g口服,头孢曲松2 g静脉滴注”。2 d后病情无明显缓解，于2018-05-27收入院。既往高血压病史10余年。2个月前突发急性脑梗死。吸烟20年；饮酒30年；无药物、食物过敏史。

入院查体：体温 38.1℃，心率 138次/min，血压 140/86 mmHg，体重70 kg。精神差，言语欠流利，眼球向右凝视，伸舌不配合，双肺呼吸音粗，双肺底可闻及湿性啰音。腹紧，右上腹部压痛，Murphy征阳性。血常规： NEUT% 95.51%，PLT 125 ×109/L；血生化：ALT 139 U/L，AST 64 U/L，Cr 67μmol/L；CRP 267.55 mg/L， PCT 4.48 ng/ml ；血气分析正常；凝血常规：PT 19.3 s，APTT 44 s，INR 1.71，D-二聚体4.40 mg/L。腹部彩超提示：胆囊炎征象，脾大，腹腔积液。床旁胸部X线片：双下肺散在斑片影，右下肺有少量胸腔积液。进一步评估其氧合指数为(215.7<300 mmHg)、INR值(1.71>1.5)[1]，SOFA评分[2]5分，诊断:重度急性胆囊炎合并脓毒血症。

入院后常规给予美罗培南1 g ，8 h/次， 静脉滴注。第2天行胆囊穿刺引流术。第5天体温降至正常。引流液培养未见细菌生长。第7天复查血常规：WBC 9.41×109/L，NEU% 78%，PCT 0.46 ng/ml。第9天再次出现高热，体温 38.7 ℃，伴咳嗽、咳黄黏痰，血氧饱和度下降。急查胸部CT提示肺炎可能性大，右侧少量胸腔积液。血常规提示：WBC 10.04×109/L，NEU% 89%，PCT 2.94 ng/ml。痰培养提示肺炎克雷伯杆菌(黏液性)，仅替加环素敏感。临床药师会诊：患者自入院至今已使用美罗培南9 d，且药敏试验提示美罗培南耐药(MIC>8 μg/ml)，建议加做替加环素、碳青霉烯类药物、磷霉素、氨基糖苷类药物两两联合药敏试验，以精选给药方案。考虑为CRE感染医院获得性肺炎。调整抗感染方案为美罗培南1 g +替加环素100 mg 静脉滴注，2次/d。入院第11天联合药敏试验结果回报亚胺培南与替加环素有协同作用(亚胺培南MIC 12μg/ml，美罗培南MIC>32μg/ml)，遂更改治疗方案为亚胺培南西司他丁钠0.5 g， 6 h/次+替加环素100 mg 12 h/次，静脉滴注。

入院9～12 d患者体温仍有波动，每天仍有1次高热，最高体温38.4 ℃，无需给予降温处理可自行降至37℃。第13天血常规：WBC 9.86×109/L、NEU 83.46%，PCT 1.14 ng/ml。药师于第14天建议将亚胺培南西司他丁0.5 g用0.9%氯化钠溶液配制成100 ml溶液，控制滴速0.83 ml/min，持续静脉滴注3 h，以进一步优化抗感染治疗方案。第16天患者体温逐步恢复正常，血常规正常，出院前体温均正常。

2 讨 论

2.1 碳青霉烯类药物延长滴注的理论依据 碳青霉烯类抗菌药物为时间依赖性抗菌药物，蒙特卡罗模拟及既往临床研究证实[3]：美罗培南可通过增加给药次数、延长滴注时间提高%T>MIC，达到优化治疗的目的[4]。目前临床主要对哌拉西林他唑巴坦、头孢吡肟、头孢他啶、美罗培南、亚胺培南西司他丁延长滴注给药方案进行研究。在《抗菌药物药代动力学/药效动力学临床应用专家共识》(以下简称PK/PD指南)中推荐碳青霉烯类药物可以通过增加给药剂量与频次提高疗效[4]。

本例此次感染痰培养提示为CRE感染医院获得性肺炎。根据《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南(2018版)》推荐CRE高风险危重症患者抗感染方案，β-内酰胺酶抑制药合剂或碳青霉烯类联合多黏菌素或替加环素联合治疗[5]；本例在使用美罗培南+替加环素抗感染治疗方案48 h后体温仍未恢复至正常体温，可能与美罗培南MIC值高有关，目前给药方案无法达到杀菌靶值，从而影响临床疗效，因此药师建议抗感染方案更改为亚胺培南西司他丁钠0.5 g，6 h/次+替加环素100 mg 12 h/次，静脉滴注。

2.2 碳青霉烯类药物应延长滴注的给药时机及疗效评估 PK/PD指南推荐：在革兰阴性菌感染推荐应用碳青霉烯类与其他抗菌药物联合治疗时，对碳青霉烯不敏感的菌株，可通过使用充分的剂量或延长静脉滴注时间[4-6]。陈灿等[7]系统性评价认为与间断输注相比延长或持续输注碳青霉烯类药物可提高治愈严重感染的疗效，且两者安全性基本相同。Joel等[8]在2015年比较25家ICU其脓毒血症患者β-内酰胺类抗菌药物连续输注24 h与间断输注(30 min)28 d，结果发现，虽然临床治愈率、90 d生存率连续输注优于间断输注，但差异无统计学意义。Teo等[9]分析认为，延长输注时间可显著降低临床死亡率、提高临床治愈率。2017年一项研究认为在耐药菌泛滥时代延长β-内酰胺类抗菌药物的输注时间对于患有呼吸道感染的危重症患者治疗是有益的[10]。本病例患者CRE感染医院获得性肺炎，第11天开始亚胺培南西司他丁+替加环素治疗后，每日仍有高热，感染指标有所下降，提示治疗效果不佳。由于我院无多粘菌素，氨基糖苷类药物，且本例患者两种碳青霉烯类药物MIC值均大于8μg/ml，此时临床药师建议优化方案，延长亚胺培南西司他丁滴注时间，同时应48～72 h观察抗感染治疗效果并监测不良反应。

2.3 碳青霉烯类药物应延长滴注的品种选择及临床实践 目前，国内外关于碳青霉烯类药物延长滴注主要集中研究美罗培南和亚胺培南的优化给药方案[11]。2007年，Samir等[12]比较了20例ICU患者的给药方式，结论显示仍需大规模临床双盲试验来评估亚胺培南西司他丁低剂量延长输注对危重症患者的临床疗效。2017年一篇针对MRAS、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、鲍曼不动杆菌蒙特卡洛模拟评价认为，3 h与持续输注均能达到最低抑菌浓度，但持续输注血药浓度可能达不到不敏感菌MIC风险，对于有革兰氏阴性非发酵细菌危险因素的危重病患者，可能需要最大剂量的延长输注[13-15]。

秦友发等[14]对亚胺培南西司他丁5种给药方案进行蒙特卡洛模拟；得到结论是D方案的药物经济学评价效果优于B方案，而更高给药剂量的C方案和更多给药次数E方案也未体现出更好的效果。Joel等[8]对比哌拉西林他唑巴坦、替卡西林钠克拉维酸钾、美罗培南30 min快速输注与24 h持续输注，临床治愈率、90 d生存率连续输注均优于间断输注，但差异无统计学意义。本例患者通过临床药师建议优化方案，延长亚胺培南西司他丁滴注时间限取得较好效果，但是对于美罗培南与亚胺培南延长滴注临床疗效的比较，国内外目前研究尚属空白，仍需要大规模、多中心、设计严密的随机双盲对照试验来做进一步证实。