亚胺培南西司他丁钠致认知障碍1例

张晓燕 杜慧 任俊 周进茂

·病例报告·

亚胺培南西司他丁钠致认知障碍1例

张晓燕 杜慧 任俊 周进茂

亚胺培南西司他丁钠；不良反应；认知障碍

患者，女，64岁，因“乏力、头晕4月，确诊急性白血病7周，复诊”入院。患者缘于2012年10月初无诱因出现头晕、乏力、眼花，伴双下肢水肿，发热，体温最高达40℃，咳嗽、咳痰、胸闷、气短，至今年元月13日来我院，门诊查血常规：HGB 29 g/L。急诊科静脉输O型悬浮红细胞300 ml后，收住我科，经连续输注悬浮红细胞后乏力、头晕略减轻，抗感染治疗中，咳嗽、咳痰减轻。骨髓细胞形态学诊断：AML-M2a(原粒+早幼粒：28.0%+11.2%=39.2%)。免疫分型示：CD34，CD123，CD64，CD117，CD14，HLA-DR均阳性，胞浆CD79a为阳性。AML1/ETO阴性。行DA方案(DNR 60 mg 第1天、40 mg 第1、2天，Ara-C 0.15 g 第1～7天)，诱导化疗1疗程，同时利尿观察，化疗顺利，化疗结束后进行促进粒细胞、血细胞增生并抗感染、成份输血支持治疗后，于2月初WBC、PLT均有明显增长，出院调养，现遵医嘱为复查来院，经门诊以“急性非淋巴细胞白血病”收住。患者入院后第7天时夜间出现高热，体温达39.0℃以上，复查血常规：WBC 0.04×109/L， RBC 1.54×1012/L，HGB 47 g/L、Hct 14.5%，PLT 1×109/L，血细胞无增长，考虑患者入院前期泌尿系感染未得到控制，感染加重，换用亚胺培南西司他丁钠0.5 g静脉滴注1次/d抗感染治疗。患者仍持续有发热，体温达39.3℃，继续应用亚胺培南西司他丁钠抗感染治疗至入院第11天，患者夜间逐渐出现精神不振、有认知障碍、间歇问不答题。急诊请神经内科会诊，完善相关检查，排除脑出血、缺血、缺氧脑病等引起的精神障碍，怀疑患者认知障碍与使用亚胺培南西司他丁有关，暂停该药输注，换用美罗培南抗感染。亚胺培南西司他丁钠停用后患者意识逐渐清楚，语言正常，认知明确。继续使用促进血细胞增生药物治疗，应用美罗培南抗感染治疗，患者血细胞恢复，出院调养。

讨论亚胺培南西司他丁钠，商品名为泰能，是临床常用的一种治疗重症或者复杂性感染的抗菌药物。该药是由碳青霉烯类抗生素亚胺培南和肾肽酶抑制剂西司他丁钠，按1∶1组成的一种高效、低毒、广谱抗生素，抗菌谱覆盖了革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌以及厌氧菌。近年来，又发现亚胺培南西司他丁钠在杀灭产生超广谱β-内酰胺酶菌株方面发挥着重要作用，然而临床使用过程中，偏重于观察该药的抗感染治疗效果，对其不良反应却重视不足。亚胺培南西司他丁钠的不良反应有注射部位疼痛[1]，血栓性静脉炎，消化系统反应如恶心、呕吐、肝功能异常，个别可见伪膜性肠炎，此外可见血细胞或中性细胞、粒细胞减少等血液系统不良反应，以及血肌酐或尿素氮水平增高，除此之外，亚胺培南西司他丁钠还具有一类比较特殊的不良反应——神经系统反应[2]。本文报道了1例64岁女性患者使用亚胺培南西司他丁钠过程中，出现精神不振、认知障碍、间歇问不答题等神经系统不良反应。旨在提醒临床在使用亚胺培南西司他丁钠的过程中，密切关注该药物的此类不良反应。

上述病例中患者在使用亚胺培南西司他丁钠第4天夜间，出现精神不振、有认知障碍、间歇问不答题，临床给予停用亚胺培南西司他丁钠处理，后患者意识逐渐清楚，语言正常，认知明确。该患者的上述症状是在输注亚胺培南西司他丁钠后出现，根据我国药品不良反应监测中心制定的药品不良反应判断标准，该患者出现的精神不振、认知障碍等症状很可能是由使用亚胺培南西司他丁钠引起的。为了排除是否由于药品质量问题本身所致该患者出现此种不良反应症状，我们对本院同期使用同一厂家及同一批号亚胺培南西司他丁钠的患者进行了追踪调查，未出现此类异常现象，因此，可排除该患者使用的亚胺培南西司他丁钠本身存在质量问题。为了排除患者上述症状是否是由其他中枢神经系统疾病引起，急诊请神经内科医生会诊，经颅脑CT等临床相关检查，排除患者患有脑出血、脑缺血、缺氧脑病等早期临床症状表现为精神不振、认知障碍的疾病。因此，综合上述几点，该患者出现的精神不振、认知障碍为输注亚胺培南西司他丁钠引发的药品不良反应。为了进一步寻找该患者出现的精神症状可能是由亚胺培南西司他丁钠引起的临床证据，我们以亚胺培南西司他丁钠和不良反应为关键词进行了文献检索，结果发现有不少泰能引起中枢神经系统不良反应的临床报道[3]。此外，国外也有强调亚胺培南西司他丁钠对神经系统潜在毒性的大量报道，Norrby[4]评价了碳青酶烯类抗生素在严重感染应用中的利与弊，文中强调了泰能对神经系统的潜在毒性。

亚胺培南西司他丁钠引起中枢神经系统不良反应的确切机制尚未阐明。目前认为可能与碳青霉素的分子结构有关[5]，即在α位碳原子上代入了与其他抗生素相异的侧链，此集团可与中枢神经系统中的抑制性递质γ-氨基丁酸(GABA)相结合，且亲和力远大于其他β-内酰胺类抗生素，阻断了中枢抑制性递质的作用，则中枢兴奋作用必然增强。

该患者在亚胺培南西司他丁钠使用第4天时出现认知障碍，除了与该药本身结构有关外，也与患者自身肾脏排泄功能降低，导致泰能在体内蓄积，血药浓度升高[6]有关，故表现出迟发性神经系统不良反应。正常情况下，亚胺培南及西司他丁钠的半衰期均为1 h，使用该药后，约70%的药物经肾小球滤过及肾小管分泌排出。肾功能减退时，药物在尿中排泄量减少，亚胺培南的半衰期可延长至2.9～4.0 h，西司他丁钠半衰期可延长至13.3～17.1 h。

总之，随着临床应用亚胺培南西司他丁钠的日益增加，对其在神经精神方面的不良反应应给予高度关注，并积极探讨防治方法，才能充分发挥亚胺培南西司他丁钠强效抗感染能力，最大程度地降低发生神经系统不良反应事件的概率，保证临床治疗安全。

1 张斌.泰能的少见不良反应分析.齐鲁药事，2007，26：251-252.

2 韩玉婕，马晓真，李成建，等.泰能的不良反应.医药导报， 2000， 19：81.

3 张志勇，袁希平，曹丽萍.亚胺培南/西司他丁钠的不良反应.中国医学文摘·内科学，2002，23：790-791.

4 Norrby SR.Carbapenems in serious infection a risk benefit assessment.Drug Saf，2000，22：191-194.

5 田彩锁，杨秀玲，王淑梅.泰能的神经系统不良反应.中国新药杂志，2001，10：543-544.

6 郭宏.亚胺培南-西司他丁钠不良反应分析.天津药学， 2002，14：30-31.

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.12.075

730050 兰州市，中国人民解放军兰州军区兰州总医院血液科(张晓燕、周进茂)，药剂科(杜慧、任俊)

任俊，730050 兰州市，中国人民解放军兰州军区兰州总医院药剂科；

E-mail：819149226@qq.com

R 994.11

A

1002-7386(2014)12-1915-02

2014-01-23)