功能性消化不良与脑-肠轴

张宇迪， 刘纯伦

重庆医科大学附属第一医院消化内科，重庆 400016

近年来，功能性消化不良(functional dyspepsia, FD)的全球发病率逐渐升高为11.5%～14.5%，已经成为一种常见的胃肠道疾病；FD患者生活质量下降，反复就医，医疗费用不断增加，其主要原因是发病机制尚不完全清楚。功能性胃肠病罗马系列标准的推出，促进了FD的基础及临床研究；逐渐明确了FD的发生与胃肠道动力异常、内脏高敏感性有关[1]，与胃肠黏膜炎症、局部免疫功能异常及肠道菌群改变等可能有关。越来越多的研究表明，脑-肠轴异常在FD的发病机制中占有重要地位，本文就FD与脑-肠轴的研究进展作一概述。

1 脑-肠轴

1966年PEARSA等发现产生肽类和肾上腺素类细胞具有共同的细胞化学特征，胃肠道的肽类分泌细胞和脑内的肽类神经元具有胚胎同源性,推测中枢神经系统可能以胃肠道激素作为肽能神经递质来调控胃肠道功能[2]。1996年WOOD提出中枢神经系统可以通过神经及免疫等途径调控胃肠道功能，中枢神经系统和胃肠道可能存在双向调节。传统的脑-肠轴概念从解剖结构层面解释中枢神经系统通过三个层次对胃肠功能进行调控:第一层次是肠神经系统的局部调控；第二层次是自主神经系统，可作为中枢神经系统和肠神经系统的桥梁；第三层次是中枢神经系统，由脑的各级中枢和脊髓接受内外环境变化时传入的各种信息，经过整合，再由植物神经系统和神经-内分泌系统将其调控信息传送到肠神经系统或直接作用于胃肠效应细胞。目前的研究表明，肠道和大脑之间还可以通过内分泌、脑肠肽、肠道菌群等体液途径实现双向调节，在维持正常的胃肠功能方面具有重要的作用。病理情况下，脑肠相互作用的外周和中枢改变可能是慢性腹痛和胃肠道功能障碍症状的基础[3]。1991年MEARIN等发现，FD患者存在传入感觉通路的缺陷，首次提出了脑-肠轴异常可能是FD的发病机制之一[4]。近年来，越来越多的证据表明，脑-肠轴异常在FD发病机制中有重要的作用。

2 FD与脑-肠轴

2.1 解剖途径(神经调节)

2.1.1 中枢神经系统：早期的研究[4]发现，FD患者的精神心理应激可通过刺激中枢系统中情感活动系统，参与患者内脏高敏感的形成，影响胃肠道功能。基于功能性磁共振及正电子发射型计算机断层显像的研究结果显示,FD患者一些大脑区域(额叶皮层、体感皮层、脑岛、前扣带皮层、丘脑、海马和杏仁核)活动的变化与内脏高敏感性、消化不良症状、较差的生活质量及焦虑抑郁状态等相关[5]；与健康人相比，FD患者大脑皮层某些区域厚度减少，包括感觉知觉、感觉运动整合、疼痛调节、情感和认知控制区域，并且前扣带回的中心性与FD患者的症状严重程度和持续时间密切相关[6]，提示FD患者可能存在中枢神经系统结构异常；目前尚不清楚这种脑结构变化是FD发生、发展的结果，还是具有这些脑结构变化的人更容易罹患FD[7]。PET-CT结果表明,FD患者大脑岛叶、前扣带回、中扣带回、中额皮质的高糖代谢水平与焦虑/抑郁分数呈正相关，推测焦虑抑郁状态不仅是FD导致的结果，更可以反过来加重FD患者的胃肠道症状，两者形成了恶性循环[8]。KOLOSKI等[3]对既往无消化不良症状人群的长期随访研究结果显示，抑郁患者比焦虑患者更易发生FD，其可能与抑郁程度有关，对抑郁/焦虑状态的早期治疗可以避免FD发生，FD患者的及时有效治疗也能防止心理疾病的发生；提示FD与中枢神经系统功能障碍之间存在双向调节关系，其机制尚不清楚；有报道[9]称，肥大细胞浸润、激活导致的肠道炎症使细胞因子和趋化因子进入了血液循环，从而改变了中枢神经系统的功能，诱发了焦虑/抑郁症状，双向调节具体机制有待进一步研究。

2.1.2 自主神经系统：自主神经对胃肠运动的调节由交感神经和副交感神经两条途径完成，两者共同协调胃肠道的感觉和运动功能，两者的平衡失调将导致胃肠运动失常和胃分泌异常，可出现反酸、饱胀不适等症状。以往的研究已证实，半数FD患者交感神经活动度增加，引起胃肠活动减弱、消化腺分泌减少；近期研究[7]发现，副交感神经在调节情绪、疼痛、饱腹感及免疫反应方面均能发挥重要作用，且大部分FD患者副交感神经活动度下降[10]。近期心率变异的波谱研究[11]表明，胃排空延迟的FD患者就餐时副交感神经活动度降低。有报道[12]，心理因素影响IBS的症状与副交感神经活动度下降有关，部分FD患者也存在心理异常及副交感神经活动度下降，FD是否存在类似机制以及提高副交感神经活动度对FD治疗有无临床意义等有待进一步研究。

2.1.3 肠神经系统：肠神经系统由胃肠道、胆胰系统中所含的神经节及其间的网络组成，包括感觉神经元、中间神经元和运动神经元，可以调节和同步所有基本的胃肠道功能(运动、分泌、血流)。消化道动力调控的基础是肠神经系统、Cajal间质细胞(interstitial cells of Cajal，ICC)和平滑肌细胞组成。生理情况下肠神经系统的抑制性神经元处于持续兴奋状态，使肠道肌肉不至于过度收缩。病理学研究发现，FD患者黏膜下神经丛存在神经元信号的损伤以及神经元、神经胶质细胞标志物表达模式的改变，其机制可能是嗜酸性粒细胞和肥大细胞释放的炎症介质，诱发神经胶质细胞释放NO和神经生长因子等细胞因子，最终影响神经元功能[9]。

ICC是胃肠道动力的起搏细胞，也是胃肠道平滑肌慢波电位传导者，同时受神经递质(如乙酰胆碱、NO、VIP、ATP、和P物质)的影响。胃排空延迟是FD重要发病机制之一，糖尿病胃轻瘫也存在胃排空延迟，其机制与 ICC 数量减少及超微结构损伤、胃电起搏、胃神经传导异常，以及胃平滑肌超微结构的异常有关，FD患者是否也存在类似机制尚不清楚，有待进一步研究[13]。

2.2 神经内分泌及脑-肠肽中枢神经系统通过神经内分泌系统途径即下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)轴对胃肠功能进行调节。重度抑郁患者的胃肠道症状与HPA轴高度抑制相关[14]，精神因素可以通过HPA轴影响FD患者的内脏敏感性、胃肠道动力及胃排空[15]。有报道[14]，女性IBS患者雌激素可上调促肾上腺皮质激素释放因子表达，影响HPA轴功能，增加内脏敏感性和心理压力，促使症状的发生；近期研究[15]则发现，应激可以诱导皮质酮产生，对胃黏膜起保护作用，糖皮质激素和前列腺素在保护胃黏膜方面具有协同作用，提示中枢系统可以通过HPA轴对胃肠道黏膜起保护作用，HPA轴对胃肠道的作用可能是双向的，可能是今后研究的重点。

各种形式的应激可使大脑皮质兴奋性增高, 刺激HPA轴释放多种激素, 引起体内多种脑-肠肽含量的变化。脑-肠肽具有神经递质和激素双重作用，在脑-肠轴与FD各个环节的交互作用中起到了搭建连接桥梁和调控功能的作用。目前发现与FD有关的脑-肠肽多达10余种，包括5-HT、胃动素、促生长素、VIP、CCK、NO及CO等，其中5-HT、胃动素和促生长素与FD关系的研究较为清楚。

已经明确FD患者血浆胃动素含量降低与胃排空能力下降、胃电节律紊乱、胃窦-幽门-十二指肠运动协调失常相关。5-HT生物合成、释放或再摄取的改变对中枢神经系统及胃肠道的控制有重要影响，参与了情绪、心理状态和胃肠道感觉运动功能的调节。5-HT受体各亚型在胃肠道的分布及运动调节中存在差异。5-HT3 受体通过影响细胞外Ca2+的浓度间接影响 ICC 功能[16]，但这种影响是否会导致胃排空异常而引起消化不良症状等尚待进一步研究。小样本临床研究发现，5-HT1A受体激动剂丁螺环酮可增加胃的适应性，有效缓解餐后饱胀、早饱、上腹胀症状，其机制可能与5-HT1A受体影响内脏敏感性有关[17]，有待大样本临床研究进一步证实。PET研究结果发现，FD患者中脑及丘脑内的5-HT转运蛋白表达水平显著升高，其中丘脑5-HT转运蛋白高表达与FD患者的抑郁程度呈正相关[18]，其具体机制尚不清楚，有待进一步研究。

促生长素是一种具有生长激素释放活性的脑肠肽，在调节胃动力与食欲过程有重要作用。动物实验发现，促生长素可能通过中枢途径及迷走-迷走反射途径来刺激下丘脑神经肽Y神经元的释放，从而诱发和影响胃肠道的空腹运动。FD患者与对照组空腹及餐后促生长素水平差异无统计学意义，但FD患者空腹促生长素水平与上腹疼痛程度呈负相关[19-20]。一些中医中药治疗方法对FD也有一定疗效，如四君子汤和香砂六君子汤，其机制均与提高血浆去酰基化促生长素水平有关[21]，香砂六君子汤的作用机制还与CCK和VIP有关[22]。针灸对FD患者的作用机制也与脑肠肽相关，动物实验发现，电针可能通过降低血浆、下丘脑、胃窦及回肠的神经降压素水平，改善FD大鼠的胃肠动力[23]。

2.3 肠道菌群-脑-肠轴已经明确肠道菌群是脑-肠轴重要成员，是肠道和大脑双向调节的的重要途径。研究[24]发现，抑郁症患者的肠道菌群组成与健康志愿者存在明显差异，动物实验发现抗菌药物可以通过降低血浆皮质酮水平来避免焦虑症状的产生。肠道菌群-脑-肠轴与IBS的发生关系密切，其机制可能是因为迷走神经通过其传入神经感知菌群代谢变化，并将该信息呈递给中枢神经系统[25]，其次菌群还可通过释放神经活性化合物及血循环中的炎症介质向大脑传递信息。反之，中枢神经系统可以通过刺激迷走神经导致肠道通透性增加以及肠道局部免疫激活，调控肠道菌群的组成[24，26]。益生菌对FD也有明显治疗效果，但是否存在类似机制尚不清楚。最近采用高通量基因测序和生物信息学技术，发现格氏乳杆菌能纠正FD患者的胃液菌群结构异常，显著改善FD患者的早饱症状[27-28]。益生菌在FD发病机制中的作用和治疗价值有待进一步研究。

3 结论

综上所述，脑-肠轴通过神经、神经内分泌、脑肠肽及肠道菌群等途径，参与了胃肠道动力异常、内脏高敏感性及胃肠黏膜免疫异常等 FD的重要发病机制；从脑-肠轴角度深入探讨FD发病机制和寻找FD治疗方法可能是FD的研究方向。