原发性胃鳞状细胞癌研究进展

韩雪灵， 李 宁

郑州大学附属肿瘤医院消化内科， 河南 郑州 450008

胃癌是常见的消化道恶性肿瘤，国际癌症研究机构的统计数据显示，胃癌位于恶性肿瘤发病率第5位、死亡率第3位。中国胃癌发病率和死亡率分别占全球的42.6%和45.0%，在全球183个国家中位于发病率第5位、死亡率第6位[1]。虽然胃癌发病率、死亡率均较高，但约95%的胃癌病理类型是腺癌，原发性胃鳞状细胞癌(primary gastric squamous cell carcinoma,PGSCC)非常罕见，其发病率占胃癌发病率的0.04%～0.4%[2-3]，目前全球文献报道仅有百余例[4-5]。本文从PGSCC的流行病学、病因、发病机制、诊断依据、治疗计划等方面，对PGSCC诊疗现状作一概述。

1 PGSCC的流行病学及病因学

1.1 流行病学PGSCC是十分罕见的胃癌特殊病理类型，发病率占胃癌的0.04%～0.4%[3]，不到胃癌发病率的0.5%[6]。有文献报道，PGSCC发病高峰为40～60岁，男性多于女性，男女之比为(2.6～6.6)∶1，王振兴等[7]研究显示，PGSCC：(1)多为中老年患者；(2)多发于男性；(3)肿瘤可发生于胃的各个部位，以胃体小弯多见，其次是胃窦、胃体，且癌灶较大，平均最大直径为6.1 cm，溃疡型多见；李永峰等[8]、CHEN等[9]的病例分析与上述文献描述相符。PGSCC好发部位在胃窦部、小弯侧，其临床表现也与普通中晚期胃癌相似。多数研究认为，PGSCC预后比胃腺癌好，周素娟等[10]报道4例PGSCC，术后平均生存期为2.6年；王振兴等[7]报道的PGSCC患者术后最长生存期为4.6年；但MENG 等[11]研究认为，晚期PGSCC患者的中位生存期(7个月)短于晚期胃腺癌的中位生存期(11个月)，提示晚期PGSCC在复发或转移期与胃腺癌相比可能预后更差。

1.2 病因学目前，PGSCC的发病原因尚不明确，在愈合期的胃溃疡和胃长期慢性炎性反应中可出现胃腺体鳞状细胞化生。AMULURU等[12]报道1例PGSCC患者，其肿瘤发生前曾有长期胃溃疡不愈合病史，推测胃黏膜腺体细胞鳞状化生后癌变。说明在某些因素影响下，胃溃疡、慢性胃炎都有可能使胃黏膜发生鳞状细胞上皮化生、不典型性增生，甚至癌变。长期大量吸烟可能也是促使PGSCC发生的原因之一，CHEN等[9]研究发现，13例患者(61.9%，13/21)在发病前有很长的吸烟史，GONZLEZ-SNCHEZ等[13]报道1例52岁的女性，有长期大量吸烟史，无任何相关病史，因间歇性腹痛伴体质量减轻就诊，实验室检测肿瘤标志物升高，胃镜活检报告提示鳞状细胞癌。这说明，可能与肺鳞癌、食管鳞癌发病类似，长期吸烟史可能使胃腺上皮转化为鳞状上皮而致癌。ROJAS等[14]在文献中提到Epstein-Barr病毒、人乳头瘤病毒感染可能参与了PGSCC的发病。CHOI等[15]发现1例Menetrier病合并PGSCC的病例，据报道，约10%的Menetrier病与胃腺癌有关，但无法确定PGSCC是否源自Menetrier病，还是两种疾病可以独立发生。如果Menetrier病可引起PGSCC，我们可以假设胃鳞状化生是在由Menetrier病引起的慢性炎症的愈合过程中发展的。SAKEMI等[16]报道了1例胃贲门区晚期腺癌的81岁男性，在接受顺铂(CDDP)+硅酸钛(TS-1)+紫杉醇(TXL)化学疗法及放射疗法(总剂量60 Gy)1年后肿瘤消失，定期上消化道内镜随访，在放化疗5年后，活检发现鳞状细胞癌，说明化疗、放射疗法也可能导致鳞状化生。另外，动物实验[17]证实，亚硝胺类化合物诱发小鼠PGSCC及癌前病变的发生，且诱发的胃黏膜癌变皆为鳞癌。PGSCC可能是上述某一病因或多种病因综合作用的结果，具体病因尚不明确，需要进一步研究证实。

2 发病机制

大多数学者认为，PGSCC来源于胃黏膜上皮鳞状化生，这与肺癌、宫颈癌上皮受内外因素影响导致鳞状上皮化生过程类似，BOSWELL等[18]曾在胃溃疡患者的溃疡边缘发现鳞状上皮化生，有文献提到胃黏膜受腐蚀酸损伤后引起鳞状上皮化生[19]，周素娟等[10]在PGSCC的病理切片中观察到肿瘤周边黏膜有不同程度的损伤，且在2例胃腺鳞癌看到腺癌与鳞癌过渡中存在明确的腺癌鳞化，这一现象支持腺上皮鳞化或腺癌鳞化基础上进一步发生PGSCC的说法。除胃黏膜鳞化外，还有下述观点：(1)鳞状上皮异位[20]：KIM等[21]认为，在食管胃交界处发生的鳞状细胞化生，可能是食管鳞状细胞异位引起；由此推断，PGSCC细胞可能来源胃黏膜内胚胎时期残留的鳞状上皮或由食管下段鳞状细胞黏膜延伸至胃所致。(2)可以产生任何细胞类型的“多能干细胞”，干细胞先转化成腺癌，后来发生鳞状化生，最终出现鳞状细胞[22-23]。近年来超微结构研究初步证实，电镜下可见既含黏液又含张力纤维的中间细胞[24]，这可能也是PGSCC的发病机制。(3)先前存在的非肿瘤性腺上皮中的鳞状化生。(4)异位鳞状细胞巢[18,25]。(5)腺癌的鳞状分化，PATNAYAK等[23]文献中提到3例PGSCC患者的病理结果支持这一理论，这些肿瘤切片被重新检查并发现了腺癌细胞；此外，CHEN等[9]报道的21例PGSCC患者中有7例(33.3%)发现了腺癌相关抗原如CA-199。(6)其他作者提出来自胃血管内皮[26]。然而，由于鳞状细胞中缺乏特异性血管内皮标记物，因此它被认为是最不可能的起源。PGSCC发病率低，病例数少，发病机制各方争论不一，有待大量研究阐明。

3 诊断依据

3.1 症状和体征胃癌早期常无特异性临床表现，若出现症状、体征时，多已处于进展期，提示预后较差[27]。PGSCC临床表现与其他类型的胃肿瘤无区别：MENG等[11]回顾性分析14例PGSCC患者：上腹痛(7例)、体质量减轻(5例)、吞咽困难(2例)、食欲减退(1例)、黑便(3例)和低血压(2例)。李永峰等[8]分析17例PGSCC患者的主要临床症状有上腹部隐痛或胀痛不适10例，消瘦及乏力9例，呕血及黑便1例，腹部可触及肿块1例，有胃溃疡病史2年1例。CHEN等[9]报道了21例PGSCC患者：14例腹痛，10例吞咽困难，8例恶心呕吐，7例黑便或便血，6例呕血和4例明显体质量减轻。

3.2 诊断依据1967年首次提出PGSCC的诊断标准[5]，需要满足三个特征：(1)肿瘤不应位于贲门；(2)肿瘤未延伸到食管；(3)在患者身体的其他任何部位无鳞状细胞癌的证据。后来，日本胃癌协会提出诊断PGSCC的标准[28]：(1)所有肿瘤细胞均为鳞状细胞，任何部位均不含腺癌细胞；(2)有足够的证据表明鳞状细胞癌起源于胃黏膜。一旦诊断PGSCC，就要满足BOSWELL和HELWIG[18]提出的组织病理学标准中的至少一个才能确诊。BOSWELL等提出的诊断标准如下：(1)角化细胞团伴癌珠形成。(2)癌细胞呈镶嵌状排列，细胞边界清，单个细胞角化或早期癌珠形成。(3)细胞间桥。(4)免疫组化提示有角蛋白存在。(5)需排除食管下端鳞癌的直接侵犯或转移的可能。我们还发现[29]，细胞间桥通常存在于分化良好的鳞状细胞癌中，若未看到这些特定的特征，表明细胞失去了紧密连接或细胞-细胞相互作用，则是低分化肿瘤的特征。另外，免疫组化也可用于PGSCC的诊断，研究发现，p63和高分子量细胞角蛋白(CK5/6)的染色强烈，特异性为99%，对鳞状细胞癌的灵敏性为98%[29-30]；CHEN等[9]也用免疫组化证实，肿瘤细胞对p63和CK5/6具有强阳性反应，支持PGSCC的诊断。JEON等[31]曾报道1例卢戈碘溶液检测出胃黏膜鳞状上皮化生的病例，因此，如果在内窥镜检查中观察到发白的黏膜病变，卢戈碘喷雾后黏膜的颜色变化为棕色，将有助于鳞状上皮化生的诊断，也为早期诊断PGSCC提供了新思路。

4 治疗手段及预后

4.1 手术切除同胃腺癌治疗原则相同，PGSCC主要的治疗方法是手术切除，综合肿瘤分期、侵袭程度、淋巴结受累情况，采用胃癌根治性手术联合局部淋巴结清扫，是唯一可能治愈胃癌的手段，但癌细胞的分化程度和淋巴结的转移情况是预测生存期的最重要影响因素[32]。对无法行根治性切除的局部晚期肿瘤，如有出血、穿孔、梗阻等症状，为提高生活质量，延长生存期，可行姑息手术切除术。李永峰等[8]报道17例PGSCC手术患者，近端胃大部根治切除术7例，其中联合部分肝脏和脾脏切除术各1例；行远端胃大部根治切除术1例；行全胃根治切除术联合脾切除2例；行近端胃大部姑息切除术6例，其中联合肝脏部分切除3例；远端胃大部姑息切除术1例；手术切除率及根治手术切除率分别为100%、58.8%(10/17)。手术顺利，均未出现手术死亡及术后并发症。其中16例获完整随访资料，术后生存时间(28.25±12.51)个月(2～196个月)，中位生存时间9个月；1、3和5年生存率分别为25.0%、18.8%、12.5%；根治性切除术患者的生存率显著高于姑息性切除术患者。王振兴等[7]报道的PGSCC患者：术后生存时间为5～55个月，中位生存时间为19个月；术后接受化疗的胃鳞状细胞癌患者的预后好于单纯手术者。CHEN等[9]研究则显示，术后是否行辅助化疗中位生存时间比较，差异无统计学意义。他们报道了21例PGSCC患者，其中15例患者接受根治性手术，6例未接受手术，手术组和非手术组的中位生存时间分别为46个月和4.5个月。术后，8例患者未接受进一步治疗，7例患者接受了基于顺铂或5-氟尿嘧啶的辅助化疗，包括FP(5-氟尿嘧啶+顺铂)、TP(紫杉醇+顺铂)、SOX[(替吉奥(S-1)+奥沙利铂)]、XELOX(希罗达+奥沙利铂)，在7例患者中，1例患者还接受了辅助放疗(PTV=50.4 Gy/28 f)。在接受根治性手术(根治性切除术和D2淋巴结切除术)的15例患者中，11例存活，4例死亡(其中2例死于呕血，其他2例死于疾病进展)，存活时间为1～50个月。接受FP方案化疗的患者在随访结束时存活45个月，单独手术组和手术加辅助治疗组之间的中位生存时间比较，差异无统计学意义(46个月vs51个月，P=0.310)，但接受辅助化疗的患者更能延长生存时间。WAKABAYASHI等[33]报道了1例69岁患PGSCC的日本男性，行胃切除术+脾切除术+远端胰腺切除术和Rouxen-Y重建术，同时行左胸廓切开术进行下胸段食管切除术，术后病理提示无区域性或远处转移的证据，患者术后拒绝化疗，术后18个月显示疾病进展，立即接受5-氟尿嘧啶+顺铂和多西紫杉醇+顺铂的全身化疗，但复发性肿瘤仍在进展，随后发生肝转移，患者在术后第36个月死亡。以上证据说明，PGSCC患者确诊后应首选手术切除肿瘤，只单纯化疗并不能延长生存时间，甚至生存时间短于其他类型的胃癌，至于术后是否应积极行辅助化疗，尚有争议，应根据患者的肿瘤分期、是否有远处器官/淋巴结转移等具体情况确定，才能提高患者生活质量，延长生存期。

4.2 化学治疗、放射治疗PGSCC发病率低，临床罕见，至今无明确诊疗指南。根治性手术切除是唯一可能治愈PGSCC或延长生存时间的手段，但多数PGSCC患者就诊时已为中晚期，失去最佳手术时机，化学疗法和放射疗法则是治疗PGSCC复发或转移的主要方法[33]。基于5-氟尿嘧啶的化疗方案，是胃腺癌的典型治疗方法。此外，还有以顺铂和紫杉醇为基础的方案，包括多西紫杉醇+奥沙利铂/顺铂+氟尿嘧啶(DOF)，其他方案如：氟尿嘧啶+奥沙利铂+亚叶酸钙(FOLFOX)，卡培他滨+奥沙利铂(XELOX)，多西紫杉醇+卡培他滨，顺铂+氟尿嘧啶/ S-1，多西紫杉醇+顺铂/奥沙利铂(TP)，吉西他滨+氟尿嘧啶(GF)和吡柔比星(pirabucin)+氟尿嘧啶[11]，均可用于PGSCC的全身化疗。值得一提的是，有些报道发现新辅助化疗对PGSCC有效[5]，MODI等[34]也证明新辅助化疗对肿瘤有效，患者接受紫杉醇+卡铂新辅助化疗后，肿瘤明显缩小，手术成功切除肿瘤；然而，也有反对意见：无明确的作用[9]。VON WAAGNER等[29]报道了1例70岁的男性白人，接受胃癌根治术显示浸润中度分化的胃鳞状细胞癌侵犯膈肌横纹肌，术后接受了卡培他滨和奥沙利铂的辅助化疗、放疗，他的无疾病进展生存期为10个月，但最终在术后第27个月死于肝脏和腹膜转移复发。

PGSCC是一种十分罕见的胃部恶性肿瘤，好发于老年男性，临床表现与其他类型的胃癌无显著性差异，早期难以发现。目前根治性胃癌切除及淋巴结清扫术是治疗PGSCC的主要手段，放化疗也是治疗手段之一，但尚无标准治疗方案，化疗方案大多依照食管鳞癌及胃腺癌标准方案进行选择。有研究证实，通过手术、放疗和化学(5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、顺铂和依托泊苷)治疗，患者获得5年无病症存活。DONG 等[35]回顾性收集1988-2012年流行病学和最终结果计划(SEER)数据库中的163例PGSCC，多变量分析显示，原发病灶数、肿瘤部位、分级和分期是PGSCC的独立预后因素，其中肿瘤分期是最重要的预后因素。早期诊断对于改善PGSCC的预后很重要，PGSCC治疗方案的选择应根据患者具体情况制定，综合肿瘤分期、有无远处器官及淋巴结转移、个人意愿等综合因素决定，标准诊疗方案有待于进一步研究探索。