短链脂肪酸参与多种疾病发病机制的研究进展

邵 茗， 谭 韡， 罗和生

武汉大学人民医院消化内科，湖北 武汉 430060

人体的肠道内生存着数万亿的细菌，这些细菌种类繁多，其中拟杆菌门、厚壁菌门、放线菌门、变形菌门和疣微菌门是其主要组成部分[1]。人体出生后肠道菌群开始定植，每个人基因背景不同，随着年龄的增长、免疫系统的发展、地理位置的变更、饮食结构的改变，肠道菌群的组成和活性也在发生变化[2]。越来越多的研究[1-2]证明，肠道菌群的改变与多种疾病相关，如肠道疾病、肥胖相关疾病、脑部疾病、肺部疾病、心血管疾病等。对肠道菌群的研究有望为相关疾病的治疗提供新的靶点，能更好地实现精准医疗与个体化治疗。

肠道菌群能产生多种信号分子，包括：(1)脂多糖、肽聚糖、鞭毛蛋白等免疫信号，它们是病原相关分子模式，能被上皮细胞或免疫细胞上的模式识别受体如Toll样受体、NOD样受体等识别；(2)由肠道菌群发酵膳食纤维所产生的短链脂肪酸(short chain fatty acids, SCFAs)如丁酸、丙酸、乙酸等；(3)由远端小肠和结肠细菌进一步化学修饰的胆汁酸[1]；(4)与肝性脑病及结肠癌相关的有害物质如氨、羟吲哚等[2]。这些信号分子能穿过肠上皮，对远端组织或脏器进行直接或间接的调控。

SCFAs是由6个及以下碳原子组成且溶于水的脂肪酸，包括乙酸、丙酸、异丁酸、丁酸、异戊酸、戊酸、异己酸和己酸，主要由结肠中的厌氧细菌发酵膳食中的纤维和一些难以被小肠消化的淀粉及其降解产物产生。在SCFAs中，乙酸、丙酸、丁酸所占比重最大，为90%～95%，三者比例约为3∶1∶1。非游离SCFAs可以通过简单扩散方式通过肠上皮屏障, 游离SCFAs可与肠道上皮细胞和免疫细胞上的G蛋白耦联受体GPR41、GPR43等结合，产生相应作用，影响肠道及其他器官的稳态[3]。SCFAs在肠道产生后在机体内发挥不同的作用：大量的丁酸被结肠黏膜细胞利用，为其提供能量；丙酸则多随门静脉血流到达肝脏，被肝脏吸收后参与糖异生作用及抑制胆固醇的合成[4]；乙酸可随门静脉血液进入全身循环，在肌肉、脾脏、心脏、大脑等地方参与各种代谢反应。这些作用使SCFAs与多种疾病相关联，也让我们对一些疾病的发病机制有新的认识。

1 SCFAs与肠道疾病

1.1 SCFAs与溃疡性结肠炎(UC)UC是炎症性肠病(IBD)的一种类型，主要影响结肠的黏膜及黏膜下层，临床表现主要为黏液血便和腹痛。目前普遍认为IBD的病因主要与由遗传和环境因素介导的机体免疫反应的异常有关，但有许多研究[1,3]显示，由于肠道菌群的改变引起的SCFAs变化也在疾病的发生、发展中起重要作用，SCFAs对UC的影响主要与以下几方面有关：(1)丁酸的氧化异常破坏肠黏膜从而导致UC发生。丁酸能为肠上皮细胞提供能量，维持细胞正常的生理功能，当丁酸的氧化发生异常时，肠黏膜细胞的能量代谢会受到影响，其正常的生理功能无法维持，黏膜的完整性受到破坏，通透性增加往往能导致疾病的发生。(2)丁酸增强肠黏膜屏障功能从而减轻UC炎症程度。肠道菌群、黏液层、肠道上皮细胞及细胞上的紧密连接等因素共同构成了肠道防御屏障，肠道黏液层主要由黏蛋白2(MUC2)、三叶因子3(TFF3)、分泌型IgA等物质组成。有研究发现，丁酸能差异性地调控前列腺素(PG)的生成，使MUC-2在肠道上皮细胞中的表达增加[5]，提示SCFAs能影响肠道黏液蛋白的表达，从而增强肠道的屏障功能，阻止疾病的发生。(3)丁酸促进炎症小体活化，从而促进肠上皮完整性。炎症小体途径是迄今为止被报道为促进肠上皮完整性的主要途径，SCFAs与结肠上皮细胞GPR43结合，刺激K(+)外排和超极化，导致炎性小体活化[6]。以上研究说明SCFAs能从多方面影响UC的发生、发展，在疾病进程中起重要作用。

1.2 SCFAs与结肠癌结直肠癌是常见的消化道肿瘤之一，也是UC的常见并发症，我国的结直肠癌发病率呈逐年上升的趋势。有研究表明，丁酸通过减少原癌基因c-Myc来抑制miR-92a的转录，从而增加了p57的水平，这些作用减少了结肠癌细胞的增殖并刺激了癌细胞凋亡，对肿瘤的治疗发挥有益作用[7]。有研究发现，丁酸盐与前列腺素EP4受体表达之间的联系是维持肠道内平衡的重要因素，丁酸盐在结直肠组织中的浓度下降，或丁酸盐摄取减少，有可能导致早期结直肠癌的发展[8]。也有研究发现，丁酸盐和LPS-TLR4信号通路通过两种不同但相互调控的途径介导结肠癌细胞的免疫作用，丁酸盐可以通过上调TLR4的表达和激活进一步启动对肿瘤细胞的免疫作用，从而维持肠道内稳态[9]。有研究显示，丁酸钠能增加上皮-间质转化(EMT)的关键调控因子miR-200c/200b/492在肿瘤组织中的表达，miR-200c表达的增多引起了其靶基因Bmi-1的下调，从而抑制结肠癌细胞的迁移[10]。通过对SCFAs作用机制的深入研究，可以为结直肠癌的诊疗提供新的理念。

2 SCFAs与肥胖相关代谢性疾病

2.1 SCFAs与肥胖肥胖是一种全球性的公共健康问题，随着经济发展，人们生活水平的提高，肥胖人口的比例整体呈现升高趋势。肥胖使机体的能量代谢和调节机制发生紊乱，导致2型糖尿病(T2DM)、非酒精性脂肪肝(NAFLD)等相关代谢性疾病，严重影响人体健康。肥胖的发生、发展是由多种因素造成的，如不良的生活方式、遗传、神经和内分泌异常等，肠道菌群产生的SCFAs也在其中发挥着重要作用。有研究发现，肥胖患者表现出与瘦者不同的肠道菌群组成，并且SCFAs与身体的脂肪分布和新生脂肪生成有关，肥胖患者有更强的发酵碳水化合物的能力[11]。有研究发现，肥胖患者中肠道微生物的组成与脂肪组织褐变和胰岛素作用相关，可能通过乙酸发挥作用[12]。肠道菌群发生变化后，乙酸的产生增加，激活副交感神经系统，促进胰岛素、胃饥饿素的分泌，进而引起食欲过盛、肥胖和相关后遗症[13]。然而又有研究发现，乙酸、丙酸酯或其混合物的膳食补充剂，却可以显著抑制高脂饮食引起的体质量增加，因为补充的SCFAs能增加G蛋白耦联受体(GPR43和GPR41)在脂肪组织中的表达，增加脂肪组织中甘油三酯的水解和游离脂肪酸(FFA)的氧化，促进米色脂肪细胞和线粒体的生物合成以及抑制慢性炎症反应等，这些作用最终导致体质量减少[14]。动物实验及人体试验都表明，乙酸在能量消耗和脂肪利用的几个途径中发挥直接的调节作用，然而乙酸是否能用于预防和控制肥胖以及葡萄糖和胰岛素代谢的相关损伤仍需要相关干预研究来评估[15]。

2.2 SCFAs与T2DMT2DM是一种糖、脂代谢紊乱的慢性代谢性疾病，主要表现是胰岛素抵抗和高血糖，它的危险因素包括肥胖、年龄、遗传、吸烟、久坐不动的生活方式与高血压病等[16]。研究发现，肠道菌群产生的SCFAs改变也与T2DM相关，SCFAs能通过多种机制来影响葡萄糖的代谢：(1)SCFAs能激活肠道L细胞上的G蛋白偶联受体GPR43和GPR41，促进其产生胰高血糖素样肽-1和多肽YY，增加胰岛素的释放；(2)SCFAs能降低肠道屏障的通透性和减少循环内毒素，从而减少炎症反应和氧化应激反应；(3)SCFAs能上调肌肉和肝脏中AMPK信号，通过葡萄糖转运蛋白(GLUT4)增加胰岛素敏感性[17]。由此可见，SCFAs可通过多种方式参与糖代谢，随着对SCFAs作用机制研究的不断深入，SCFAs在预防和治疗T2DM中的潜力将会被充分发掘，可为T2DM的治疗提供新的方向。

2.3 SCFAs与NAFLDNAFLD是除外酒精或其他确定的肝损伤因素所导致的肝损伤综合征，以弥漫性肝细胞脂肪变性为主要病理变化。NAFLD能进展成非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，最终进展为肝硬化和肝细胞癌，也是胰岛素抵抗、T2DM、心血管疾病发生的危险因素[18]。门静脉是肝脏和肠道之间的桥梁，生理状态下在肠道内消化产生的各种营养物质、肠道菌群产生的各种信号分子如SCFAs等通过门静脉到达肝脏，对机体产生相应作用。研究发现，NAFLD患者肠道中双歧杆菌和乳杆菌的丰度降低，丙酸、丁酸等代谢产物的浓度降低以及乙酸与丙酸的比例增加[19]。丙酸能抑制一些脂肪合成的限速酶如乙酰辅酶A羧化酶(ACC)、脂肪酸合成酶(FAS)、脂肪酸合酶、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)等抑制脂肪生成，减轻肝脏细胞的脂肪变性[2]。

3 SCFAs与自闭症(ASD)

ASD是主要表现为语言障碍、社会交往障碍、智能障碍及兴趣范围狭窄和行为模式刻板的一种发育障碍，给家庭、社会带来了沉重的负担。ASD的发生可能与遗传、免疫系统异常、围生期因素、神经内分泌和神经递质等因素相关。肠道微生物群可以通过免疫系统、迷走神经或肠道激素促进的宿主-微生物相互作用，调节色氨酸代谢和微生物代谢物如SCFAs等，向大脑发出信号来影响大脑发育[20]。ASD个体肠道微生物群和SCFAs的组成发生了变化。ASD患者粪便中乙酸和丁酸盐含量较低，而丙戊酸含量较高。ASD个体中产生丁酸盐的主要类群(瘤胃球菌科、真杆菌科、拉氏藻科和丹毒杆菌科)的丰度降低，缬氨酸相关菌(酸杆菌)的丰度增加。提示肠道微生物群对ASD患者的粪便SCFAs有一定的影响。调节肠道微生物群，尤其是产生丁酸盐的细菌，可能是ASD治疗的一个有希望的策略[21]。SCFAs在ASD中的作用机制比较复杂，可能包括：(1) 增加钙离子依赖的谷氨酸、5-羟色胺和多巴胺的释放，增加儿茶酚胺的合成；(2)抑制GABA受体，活化特异性的SCFA-GPCR，提高谷氨酸受体的敏感性；(3)增加细胞内酸化、导致线粒体功能障碍和缝隙连接的关闭[22]，SCFAs通过这些不同的机制参与ASD的发生、发展。因此对SCFAs的调控可能作为ASD治疗的新方向。

4 SCFAs与气道变应性炎症

气道变应性反应是哮喘发生、发展过程中的一种重要机制，有研究表明，高纤维饮食使SCFAs的循环水平升高，能抵抗肺部的变应性炎症反应；而低纤维饮食则使SCFAs的循环水平下降，增加肺部的变应性炎症反应。具体机制可能与丙酸影响骨髓造血细胞的分化有关，用丙酸处理后，骨髓细胞分化成树突状细胞增多，但这些树突状细胞激活辅助Th2细胞的能力被削弱，因此气道炎症不能维持并且迅速消退，这个过程是通过丙酸结合G蛋白耦联受体41(GPR41)实现的，因此SCFAs能通过“肠道-骨髓-肺”轴抑制变应性气道炎症，用高纤维饮食喂养的小鼠体内醋酸盐的水平增加，且过敏性气道疾病得到了显著抑制[23]。也有研究发现，SCFAs在肺间质细胞中具有明显的促炎作用，而非抗炎作用[24]。通过对SCFAs作用机制的进一步研究，可为控制哮喘的气道变应性炎症提供新的治疗思路。

5 SCFAs与高血压

在美国心脏联合会(American Heart Association, AHA)2017学术年会上，AHA公布了新版美国高血压指南，高血压的新定义为≥130/80 mmHg，这一定义体现了早期干预的重要性。高血压的病因比较复杂，主要机制包括神经机制、肾脏机制、激素机制、血管机制和胰岛素抵抗等，目前有研究发现，与健康对照组相比，在高血压前期和高血压人群中，微生物的丰富度和多样性显著下降[25]，肠道微生物失调可直接影响收缩压[26],并且肠道菌群产生的SCFAs也与高血压有关。嗅觉受体78(Olfr78)与G蛋白偶联受体41(GPR41)是SCFAs的两种受体，与血压调控有关。Olfr78在肾脏入球小动脉中表达，被SCFAs激活后介导肾素的释放，引起血压升高；GPR41在结肠、肾脏、交感神经及血管等多种组织细胞中表达，被SCFAs激活后通过血管舒张使血压下降，但也可能提高交感神经活性导致血压升高[27]，有研究发现,急性SCFAs推注可以通过GPR41介导的效应降低麻醉小鼠的血压[28]。因此通过对SCFAs和高血压之间关系的充分了解，有利于进一步探索血压调控的新方法。

6 展望

综上所述，由肠道菌群发酵膳食纤维所产生的SCFAs与多种疾病相关，虽然SCFAs对相关疾病的具体作用机制还未完全明确，但仍然能提供一种新的研究方向让我们对疾病的发病机制有更深入的了解，从而更有效地实现个体化治疗和精准医疗。