慢性心力衰竭与炎症性肠病相互作用的研究

余芳芳， 杨国红， 赵季红

1.天津中医药大学研究生学院，天津 300193； 2.中国人民武装警察部队特色医学中心心脏中心 心血管病研究所 天津市心血管重塑与靶器官损伤重点实验室

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)与不良的心血管事件有关，其特点是周期性发作的肠道炎症反应且伴随着其他慢性炎症性疾病，心血管疾病的风险也相应增加，包括心肌梗死、中风、心房颤动和心力衰竭[1]。炎症激活可能在慢性心力衰竭(chronic heart failure, CHF)的发病机制中发挥核心作用。炎症反应引起心肌受损、内皮功能障碍、免疫应激,甚至会增加动脉粥样硬化性疾病的风险[2]。目前对于这种疾病反应的发病机制尚不明确且无理想的治疗药物，临床常用药物作用单一、不良反应大，例如糖皮质激素等。研究结果提示，有效治疗IBD可以降低这些患者的心血管风险。因此，明确CHF与IBD之间的相互作用机理对于改善炎症反应、保护靶器官显得极为重要。

1 概述

IBD是一种病因尚不明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克罗恩病(Crohn’s disease, CD)[3-4]。发病主要以腹痛、腹泻、黏液血便、蛋白丢失、厌食、营养不良、肌肉组织减少为临床表现，呈现出菌群失调、慢性炎症状态[5]。IBD患者肠道炎症反应过程中，巨噬细胞数量显著增加且产生大量的白介素(interleukin, IL)、转化生长因子(transforming growth factor, TGF)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)、一氧化氮(nitric oxide, NO)等。此外，内毒素对胃肠道免疫系统的刺激作用及炎症因子、菌群失调对胃肠道黏膜的损伤可导致细菌移位、肠道灌注不足。

CHF患者心功能下降引起肠道灌注不足、肠黏膜通透性增加，表现为蛋白丢失性肠病综合征，如低蛋白血症、肠水肿、肠道细菌移位等。其中，胃肠蛋白丢失常见于右心衰竭，胃肠功能受损可能是心脏恶病质综合征的原因之一。最近研究显示，慢性炎症在CHF病理生理过程中起重要作用。其中，在CHF发病过程中炎症反应会加重心肌损伤和心功能衰竭且介导心室重构，还能够刺激内毒素进入循环系统加重CHF的临床表现[6-9]。CHF与IBD在临床表现、发病机制及治疗上相互影响，表明两者之间存在密切的关系。

2 CHF与IBD临床相关性

凯斯西储大学的学者在2018年ACC 会议上发布的研究表明，IBD或成为心脏病的一个独立危险因素。该项研究分析了约1 750万年龄在18～65岁人群的医疗记录，其中约21万人被诊断为 IBD，占1.2%。常见的心血管危险因素包括肥胖、年龄、糖尿病、血压、高胆固醇、吸烟等，同时也会增加IBD的发病风险。同时IBD 患者患心血管疾病的风险是无IBD者的2倍。进一步研究发现，即使排除性别、种族和年龄的影响，IBD 患者心脏病发生风险仍比无IBD患者高出23%。亚组数据表明，40 岁以下的女性IBD 患者比同年龄段的男性 IBD 患者面临更高的心脏病发病风险。40 岁以上的男性和女性 IBD 患者的心脏病发作风险相似[10]。

在过去的几十年，IBD在欧美多发，然而近几年来IBD在亚洲人群中的发病率及患病率呈快速上升趋势。我国 IBD发病分布存在地域差异，南方 CD 发病率高于北方，而北方以 UC 发病居多，UC的患病率随着年龄增长而升高[11]。其病程迁延，易反复发作，具有癌变倾向，被 WHO 列为现代难治病之一，与心血管相关疾病的发生、进展密切相关且互相影响[12]。KRISTENSEN 等[1]全国性队列研究表明，IBD患者首次心衰住院的风险显著增加，造成了相当大的医疗负担，且预计将来会有更高的患病率。IBD与风湿性疾病、中风和心血管疾病的发生风险增加相关，也影响着CHF的预后。

3 CHF与IBD潜在的相互作用机制

3.1 内毒素对CHF患者胃肠道免疫激活的影响在IBD患者血清中已发现细菌内毒素或脂多糖(lipopolysaccharides, LPS)和异常的微生物，内毒素血症激活辅助因子能够增加肠黏膜的渗透性，直接导致肠道细菌或其毒性代谢产物向肠外移位[13]。根据内毒素假说，CHF患者肠道通透性增加可能导致细菌移位和内毒素释放。肠道细菌移位引起炎症免疫激活和外周低灌注[14]。急性水肿加重期CHF患者血浆内毒素和细胞因子水平升高。通过内毒素对单个核细胞的作用，推测内毒素可能是CHF患者细胞因子产生的重要刺激因素。根据这一假说，内毒素通过肠道内的细菌移位进入循环系统[6-7]。在一些CHF患者中，可溶性CD14受体(soluble CD14 receptor, sCD14)水平升高刺激机体显著的免疫激活，表现为肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、人可溶性肿瘤坏死因子受体1(soluble tumor necrosis factor receptor 1, sTNF-R1)、人可溶性肿瘤坏死因子受体2(soluble tumor necrosis factor receptor 2, sTNF-R2)和细胞黏附因子 (cell adhesion molecules, CAMs)水平升高(P均<0.005)，sCD14水平与前三者的因子水平呈正相关。sCD14含量的增加可能是内毒素数量与单核细胞和/或巨噬细胞相互作用的结果，IBD患者肠道细菌和(或)它们分泌的刺激因素又会导致单核细胞/多核细胞的产生[15]。

LPS是大肠埃希氏菌胞壁的主要成分。在烧伤、脓毒症、肝硬化和缺血再灌注损伤等多种疾病中，如果肠道屏障功能受损，LPS可通过肠壁进入血液循环。肠道形态和功能的变化可能导致其对各种菌群的防御能力下降。在CHF患者的循环系统中，LPS可激活单核细胞和巨噬细胞释放促炎症介质，从而导致炎症状态[16-18]。IBD患者的肠道炎症因子可能通过肠道转移进入循环系统诱发炎症介质的传导及组织损伤从而导致CHF的形成，其中包括心肌损伤[1]。研究发现，水肿性失代偿期的CHF患者血浆中的LPS浓度升高，可引起整个血液系统的强烈炎症反应[15]。当肝脏不能清除门静脉血中的LPS时，如充血性心力衰竭失代偿期患者的血浆LPS水平也会升高。LPS在IBD与CHF疾病发生、发展过程中起着极其重要的介导作用，为疾病的治疗提供了一定的思路。

3.2 肠道灌注不足对CHF患者心脏功能的影响胃肠动力是维持人体消化系统正常运行的重要因素之一。IBD的发病特点主要表现为肠道的慢性炎症并伴随有肠道平滑肌失活、黏膜病变、通透性增加等动力学方面的改变[19]。胃肠系统功能受损也可能导致心力衰竭患者营养不良和恶病质。有证据表明，肠道灌流不足可导致肠黏膜缺血，从而增加肠壁通透性。其中，肠壁通透性增强在细菌移位中起着重要作用。越来越多的证据表明，“漏”的肠壁导致细菌和/或内毒素移位，这可能是CHF疾病发生、发展过程中炎症细胞因子激活的重要刺激因素[6-7]。心功能下降会减少肠道灌注，从而明显损伤肠道屏障的功能[20]。CHF患者的肠道(与健康人的肠道相比)可能更易受到缺血应激的影响，从而引起肠道屏障功能受损、细菌移位并将内毒素吸收到血液循环中，进而导致肠道内菌群失调、免疫应激反应等，而且会引起或加重IBD的发生、发展[14]。

合理规范的运动可以延缓IBD疾病的发展进程，改善患者的预后。而时间长、强度大的运动会引起肠道灌注不足，加重炎症反应[21]。CHF导致交感神经活动增强，从而影响内脏循环血流的重新分布[16]。CHF患者在运动量较低的情况下，肠道黏膜pH值会降低。约50%的循环衰竭患者发生黏膜内酸中毒，表现为供氧不足和肠道缺血。据报道，在最大运动强度下，无论是受过训练的人还是未受过训练的人，肠道血流量可以减少至静息值的20%，对血流再分配起重要的作用。KRACK等[7]研究评估了有不明原因的腹部症状的患者在极限运动10 min后胃张力测定发现胃肠道的血流量灌注不足。内脏血流量在最大刺激时可以降低到临界水平，这表明运动高峰期CHF患者胃肠缺血的发生可能是血流从内脏区向运动肌肉区的分流所致，胃肠动力、肠道吸收和黏膜完整性均将受到干扰。因此，肠道灌注量的变化对心脏功能和细菌移位产生很大的影响[6-7]。

3.3 炎症反应对CHF患者肠道通透性的影响研究[16,22]认为，肠道黏膜免疫反应在IBD发病机制中起重要作用。促炎症性细胞因子如干扰素(interferon, IFN)、TNF-α、核因子κB(nuclear factor κB, NF-κB)已被证明能够破坏肠道上皮屏障功能，从而导致肠道的高渗状态。正常的黏膜功能减弱及免疫细胞的激活，最终导致了炎症反应的加重和局部黏膜的受损，其在心血管疾病的发生、发展过程中也起着极其重要的作用。在CHF患者中，我们确实发现升结肠的厚度与白细胞计数呈正相关。血液白细胞计数升高对心血管疾病死亡率和预后不良的预测也存在一致性[16, 22]。肠循环障碍和微循环障碍可导致肠壁局部水肿、黏膜吸收不良和屏障功能紊乱[23]。其中CHF患者肠壁厚度增加，通透性指数增加，被动载体介导的D-木糖转运减少，三氯蔗糖的结肠通透性增加，主要附着的细菌生物膜浓度升高，为CHF患者肠道病理改变提供了临床依据[2,24]。相关研究发现[16,22,24]，被动载体介导的D-木糖转运减少，表明CHF患者转运蛋白功能紊乱，是肠道缺血的替代标志。类似的功能障碍可能导致营养不良，从而促进心脏恶病质的发展。在心力衰竭患者的研究中发现乳果糖/甘露醇比值较高，反映了肠道上皮层的通透性增加。肠道通透性增加与临床疾病严重程度、静脉淤血、血清C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP)等因素相关。炎症反应对CHF与IBD患者的影响存在相关性，为了更好地了解其在患者肠道通透性的调节反应中的病理机制，还需要进一步的研究。

IBD与肠道内菌群失调存在一定的联系。肠道黏膜受到内外源性致病菌的影响，肠道内潜在致病因素敏感性增强，从而诱发IBD的发病。由于IBD患者屏障功能异常可能引起肠道通透性增加、微生物移位、肠道黏附菌的大量繁殖、内毒素的产生等一系列刺激因素，从而导致相关疾病的炎症反应。其中在CHF患者中发现小肠和大肠壁厚度增加，黏液中附着菌数量增加。黏附菌对慢性充血性心力衰竭的慢性炎症有两种作用方式，其中以黏附菌为主。首先，微生物仅黏附于肠上皮而不侵入或移位，就会诱导黏膜细胞因子的释放，破坏上皮屏障功能。腔内缺氧、高碳酸血症、局部pH值变化、氧化还原状态及去甲肾上腺素都是黏附细菌的有力激活剂。第二，黏附菌的微生物产物可以通过受损的肠上皮屏障进入全身血液循环。通过对CHF患者肠道菌群的分析，发现CHF患者肠道菌群中存在大量致病菌，如弯曲杆菌、志贺菌、沙门氏菌、小肠结肠炎耶尔森菌和念珠菌，这可能与肠道通透性增加、肠道致病菌过度生长和临床病情严重程度有关。最近关于CHF患者肠道炎症标志物的研究，表明肠道细菌是CHF重要的炎症源。CHF患者肠道内主要黏附菌浓度升高与IBD患者的病理表现相似[16]。

3.4 NO对CHF患者的影响诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide, iNOS)是一氧化氮合成酶(nitric oxide synthase, NOS)的亚型，其介导产生过量的一氧化氮(nitric oxide, NO)。IBD患者与动物模型均有 iNOS高表达及过量的 NO生成或 NO产物 (如亚硝酸盐/硝酸盐 )增多的表现。白介素-6(interleukin-6, IL-6)、NF-κB等细胞因子能够刺激炎性细胞诱导iNOS表达上调产生大量 NO，参与炎症反应[25]。 IBD 疾病的病理机制可能与影响能量代谢、氧化作用、破坏肠黏膜屏障及抑制结肠运动有关。CHF患者表现为全身血管收缩和外周灌注减少，而血管内皮功能在协调组织灌注中的重要作用现已被人们所认识[26]。由于NO合成减少，NO合成酶基因表达降低导致CHF患者血管内皮功能障碍。在CHF患者外周循环中，NO被氧自由基降解增加而引起血管舒缩功能障碍。有证据表明，CHF患者体内自由基的形成增加，从而也加重了内皮功能障碍的可能性，至少部分原因是氧自由基使NO失去活性[27]。相关研究表明，内皮功能介导的血管舒张功能降低可能是由于细胞内L-精氨酸(NO的前体)的利用率降低，NO合成酶(NO合成酶由L-精氨酸产生)的表达降低，受体介导的NO释放受损对药物或机械刺激的反应，或由于内皮细胞和(或)血管平滑肌产生氧自由基的增加而使NO的降解增加导致的。CHF与NO介导的全身内皮功能异常相关，因此在内脏血管系统中也存在这种现象，说明NO在IBD疾病肠道炎症反应、黏膜损伤等形成、发展过程中起重要影响[28]。

CHF是一种与肠道形态、通透性和吸收性改变相关的多系统疾病。肠道通透性的增加和细菌生物被膜的增厚，可能导致慢性炎症和营养不良的发生，进而影响心脏的功能。此外，心功能下降会导致肠灌流减少，进而损伤肠道屏障的功能，从而形成恶性循环。IBD引起的慢性炎症状态，肠道细菌、内毒素、NO致病菌因素等的大量生成又成为CHF的潜在病理因素。两者的发病机制复杂，同时受环境、免疫、遗传等因素相互作用的影响。通过对这些因素之间相互作用的机理及致病的关键因子的深入研究，对于寻找更有效的治疗靶点和针对性的治疗药物进而有效预防疾病的发生、进展具有极其重要的临床意义。