经口内镜下肌切开术治疗贲门失弛缓症的现状和进展

庄羽骁，胡 颖

上海交通大学医学院附属新华医院消化内科，上海 200092

贲门失弛缓症(achalasia，AC)是一种原发性食管运动功能障碍，发病率为1/100 000～2/100 000，男女无显著性差异[1]。AC临床表现主要有进行性吞咽困难、反流、胸骨后疼痛和体质量下降。AC诊断金标准为高分辨率食管测压(high resolusion manometry，HRM)，但临床诊断主要依靠内镜和钡餐造影。国际上对AC常采用芝加哥3.0分型[2]，具体分为：Ⅰ型(经典型)：中位完整松弛压力>正常值上限，100%吞咽为无效蠕动；Ⅱ型(变异型)：中位完整松弛压力>正常值上限，100%吞咽为无效蠕动，食管增压吞咽≥20%；Ⅲ型(痉挛型)：中位完整松弛压力>正常值上限，100%吞咽为无效蠕动，远端收缩积分>450 mmHg 的早熟收缩吞咽≥20%。AC的药物治疗效果差，临床应用的主要治疗方法有内镜下肉毒素注射(endoscopic botulinum toxin injection，EBTI)、内镜下球囊扩张术(pneumatic dilation，PD)和腹腔镜下Heller手术(laparoscopic Heller myotomy，LHM)[3]，但以上手段均有疗效不确切或创伤过大等缺点。近年来，随着内镜下黏膜剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)和隧道内镜等新技术的飞速发展，经口内镜下肌切开术(peroral endoscopic myotomy,POEM)已经成为治疗AC的重要手段之一。日本的INOUE等[4]在2010年首次应用POEM治疗17例AC患者，术后所有患者症状均有缓解，且食管下端括约肌(lower esophageal sphincter，LES)压力显著下降。已有高质量的Meta分析[5]显示，POEM作为目前主流治疗AC的方法具有疗效佳、可行性高、安全性高等优点，POEM应作为治疗AC的一线方案。

1 POEM的操作和新型器械的使用

1.1 传统操作[6]步骤(1)麻醉与体位：患者常采取仰卧位，行全身麻醉和气管插管；(2)食管黏膜下注射：将10 ml质量浓度为9 g/L的氯化钠+3 g/L的靛胭脂在距离食管-胃交界部(gastroesophageal junction，GEJ)上方约10 cm处注射至黏膜下；(3)切开食管黏膜层：GEJ上方8～10 cm处于食管壁纵行或横行切开食管黏膜层；(4)建立“隧道”：运用类似ESD的操作，于食管黏膜层与黏膜下层之间自上而下采用钝性分离直至GEJ下方2～3 cm处；(5)切开肌层：于隧道入口处下约2 cm处切开肌层，至少达GEJ下方约2 cm处；(6)关闭“隧道”：对出血点进行止血后，负压吸引隧道内渗出液和血液，使用多枚金属夹关闭黏膜层切口。

1.2 新型器械的运用近年来，海博刀在POEM术中的运用更加便于操作者处理出血、穿孔等并发症，进一步减少了手术时间和术中出血量。由于可同时行水束分离和电切操作，运用海博刀对AC患者进行内镜下治疗可减少手术期间更换器械的次数，便于术者及时行黏膜下注射、电凝电切等操作[7]。此外，在传统三角刀的基础上增加集合水流喷射功能的新式三角刀被应用于临床，NABI等[8]研究中，新式三角刀的手术成功率和传统三角刀差异无统计学意义，但在操作时间上却大大缩短[(53.8±15.2)minvs(66.26±19.2)min，P=0.0001]。随着隧道内镜的飞速发展，越来越多更适合进行隧道内镜相关操作的器械得到研发和临床应用，相信随着器械的不断更新，POEM也会在缩短手术时间的同时能够更安全、更高效地治疗AC。

2 POEM治疗AC的临床疗效

随着POEM的不断推广及对其研究的深入，出现了越来越多关于POEM术后较长期的随访研究，在VON RENTELN等[9]对欧洲和北美70例POEM治疗患者的随访中，术后3个月、6个月、12个月的症状缓解率分别为97%、89%、82%。INOUE等[10]一项500例的研究中结果更为乐观，POEM治疗后2个月症状缓解的比例为91.0%，3年后缓解率仍高达88.5%。不仅如此，POEM更是传统手段治疗困难的特殊类型AC患者的福音。多项临床研究[11-13]显示，对小儿及年龄≥65岁的老年AC患者实施POEM可有效缓解临床症状，降低LES压力及Eckardt评分。此外，既往Ⅲ型AC患者由于远端食管挛缩，传统治疗手段临床治疗效果较差。KUMBHARI等[14]对Ⅲ型AC患者行传统LHM或POEM疗效的对比研究，POEM组在缩短手术时间、降低不良事件发生率的同时，症状缓解率也高于LHM组(98.8%vs80.8%)，证实POEM对于既往疗效较差的Ⅲ型AC患者也有良好的治疗效果。但在REN等[15]回顾性队列研究中115例AC患者经POEM治疗1年后的失败率为7.0%，多变量分析显示，治疗前Eckardt评分较高是POEM失败的独立危险因素。将Eckardt评分≥9分作为预测POEM失败的POEM标准时，其灵敏性为87.5%(95%CI： 47.3%～99.7%)，特异性为73.8%(95%CI： 64.4%～81.9%)，提示术前Eckardt评分较高时，POEM的疗效欠佳。

3 POEM治疗AC的并发症

3.1 术中并发症及术后短期并发症(1)气体相关并发症：为保证充分的手术视野，POEM手术需要在打通的“隧道”内持续注入CO2气体，故气体相关并发症发生率较高，COSTAMAGNA等[16]报道其发生率甚至高达100%，主要有皮下气肿、气胸、气腹、纵膈气肿。多数气体相关并发症较轻，可自行吸收，不需特别处理，但当积气量较大时需及时行穿刺排气操作；(2)黏膜及肌层损伤：在手术过程中可能发生黏膜和肌层的损伤。极少数发生消化道穿孔，术中可使用止血夹夹闭破口，也有报道[17]表明，使用纤维蛋白胶封闭破损处可取得较好的效果；(3)出血：① 术中急性出血：术中出血以内镜下止血为主要措施，确定出血点后可采用电凝止血或止血夹夹闭，当出血点无法确定时，可采用在内窥镜下对整个消化道进行加压止血。此类出血在术后短期内可能发生血肿，通常采用禁食、静脉滴注抗生素等保守治疗，通常血肿将在1～2周内逐渐消退，在确认无出血症状后方可嘱患者进食。② 术后慢性出血：有研究[18]表明，仅0.7%(3/428)的术后患者发生出血，出血部位常位于切口的边缘，好发于有凝血障碍及有抗血小板或抗凝治疗病史的患者。当患者出现呕血、黑便、心动过速、低血压等表现应考虑消化道出血。对于不能确定出血点，可采用三腔二囊管压迫整个胃和食管，如出血症状持续不能缓解的患者需行急诊内镜止血。

3.2 术后远期并发症由于POEM是较新的内镜技术，故关于其远期并发症的研究仍较少，目前普遍认为由于手术后贲门括约肌的受损，反流性食管炎(gastroesophageal reflux disease，GERD)是最常见的POEM术后远期并发症。有研究[19]显示，行POEM 6个月后有46%的患者发生GERD，SHARATA等[20]对POEM治疗后的患者随访中，约38%出现GERD，其中大多数患者的症状经药物治疗后得到良好的控制。PHALANUSITTHEPHA等[6]所研究的病例中约63%发生GERD，但其中80%为无症状的轻度食管炎，而真正需要抑酸药物治疗的患者仅4.89%。目前在POEM术中是否同时行防治GERD的手术仍存在争议，但有研究[21]指出,术中采用仅限于食管裂孔范围内环形肌切开可以保留胃食管交界处的抗反流机制，有效防治术后GERD的发生。

4 POEM与其他治疗方法的比较

4.1 EBTIEBTI操作方法是将100 U肉毒素分4点环周注射入贲门处固有肌层,每点25 U注入下食管括约肌的1个象限。肉毒素可以有效抑制神经末梢乙酰胆碱能的释放和降低LES压力从而缓解AC症状。EBTI治疗的患者复发率很高，疗效的维持时间有限，主要适用于老年人、一般情况较差的患者及无意愿接受其他风险治疗的患者[22]。

4.2 PDPD是在内镜下运用扩张的球囊使LES肌纤维断裂。其优点为操作简单易掌握，且复发后可重复操作，缺点为复发率高，且对于复发后、未成年和Ⅲ型AC患者疗效差。在与POEM的对比中，国内学者[23]进行回顾性研究将PD与POEM进行对比，术后3个月POEM组的食管下括约肌压(LESP)和食管下括约肌松弛率(LESRR)较PD组改善更为显著[LESP(11.58±3.86) mmHgvs(17.69±7.65)mmHg，P<0.01；LESRR(27.46±6.74)%vs(20.57±7.04)%，P<0.01]。其他类似研究[22]也指出，与PD比较，POEM在并发症上的差异无统计学意义，但POEM远期症状缓解率优于PD。

4.3 LHMLHM是在腹腔镜下切开距胃底区2～3 cm 食管的肌肉，降低LES压力从而缓解AC症状。既往LHM常应用于PD治疗失败或复发的患者，其复发率较低。国内外已有多项研究[24-26]证实，POEM不仅在短期症状缓解率可与LHM相媲美，且在降低Eckardt 评分和GERD发生率方面两者差异无统计学意义。一项比较POEM与LHM的Meta分析[27]表明，POEM症状缓解率与LHM相当，但手术时间、术后生活质量及术式的可变化性则有显著优势，而近期国外一项系统综述及Meta分析[28]则认为，POEM缓解吞咽困难甚至比LHM更有效，但同时也指出POEM会导致更多的GERD发生。

4.4 其他方法对POEM术后复发患者的治疗由于POEM的优势突出，近年来新发的AC患者大多首选POEM，但经POEM治疗后仍有一定的复发率，VAN HOEIJ等[29]一项多中心研究显示，Eckardt评分>3的AC患者在POEM后有9.8%出现症状复发，复发的中位时间为6个月，大多数患者(63%)在症状改善初期复发。在之后接受再次干预的患者(n=34)中，8例再次行POEM治疗，15例接受PD治疗，11例接受LHM治疗，再次POEM治疗组缓解率为63%，较LHM组(45%)和PD组(22%)更高，但可能由于每组的样本量较小，3种方式的疗效差异无统计学意义，Logistic回归分析也未发现任何独立的再治疗成功预测因素。XU等[30]认为，了解POEM疗效不佳的原因对确定下一步治疗方案至关重要，POEM的失败大多数与肌切开不全或瘢痕形成有关。肌切开不全的患者应采用POEM在另一侧再次行肌切开，疤痕形成的患者则更适合PD治疗，同时也指出由于治疗区域相同，选择食管前壁切开的POEM术后复发患者再次行LHM的疗效差，只有在术中选择后壁切开的复发患者才应考虑采用LHM。

5 如何更好地掌握POEM技术

POEM技术的应用要求操作者有良好的消化道肌层解剖学基础知识和熟练的内镜下操作技能。国际上目前无明确的掌握该项技术的培训标准流程，在国外未掌握POEM技能的操作者可先选择猪模型进行练习，由于猪的食管解剖学特点与人类似，且与周围器官无紧密连接，因此有很好的弹性和移动性，是良好的操作素材[31]。同时并不建议在人类尸体上进行练习，因为当组织失去柔韧性和延展性，建立“隧道”将会变得异常困难[32]。除了以上方式，较为适合我国实际情况的仍然是临床带教，STAVROPOULOS等[33]关于POEM临床培训的调查中有16家内镜诊治中心有9家的操作者是在专家监督下完成的首例POEM操作，监督下完成的病例中位数为2例(1～7例)。目前，由于AC的发病率较低，我国掌握POEM技术的临床医师较少，但训练该项技术的意义不仅在于治疗AC，更是隧道内镜技术的代表，培训POEM技能更能帮助内镜医师在其他疾病的内镜治疗开辟新思路，相信在隧道内镜不断推广的大背景下，未来会有越来越多的医师掌握这一项技术。

6 结语

自从2010年首次临床应用治疗AC以来，POEM越来越得到业界的肯定。大量的研究表明，POEM在缩短手术时间的同时仍能较有效地缓解AC患者临床症状，尤其对于既往采用其他方法治疗AC未成功或复发的患者，POEM仍可作为下一步治疗手段的首选。POEM成为治疗AC的主流也标志着内镜隧道技术逐渐走向成熟。然而，作为一个仍处于起步阶段的技术，POEM仍需更多前瞻性高质量随机对照试验明确其疗效及远期并发症的评估，也需要进一步探索新技术的改进及标准化术式以提高疗效和减少并发症。除此之外，POEM也给予了新的启发，一是可以进一步探索如何将隧道内镜技术更好地应用于消化道肿瘤或其他胃肠疾病，二是其他以消化道动力障碍为表现的疾病是否也可通过类似手段在内镜下治疗，相信在国内外研究者和临床工作者的努力下，仍可以挖掘POEM未来提高和延伸的空间。总之，POEM是一种疗效确切、低风险、低伤害、潜力巨大及意义深远的一种技术。