肠道菌群调节机制与肥胖治疗研究进展

黄楠，任锡凯，苏苗赏

（温州医科大学附属第二医院育英儿童医院 儿童呼吸科，浙江 温州 325027）

肥胖是一种慢性代谢紊乱性疾病，一般认为是由于能量摄入和消耗失衡引起，且与遗传和环境因素相关。环境因素，包括高脂饮食和久坐的生活方式，导致肥胖及其相关代谢紊乱的发病率急剧上升[1]。肥胖发病率的变化存在可预测的“肥胖过渡（the obesity transition）”模式，包含4 个阶段：第一阶段，肥胖患病率女性高于男性，社会经济地位高的高于社会经济地位低的，成人高于儿童；第二阶段，成人患病率大幅增加，儿童增加幅度较小，性别差距缩小；第3阶段，社会经济地位较低的人群肥胖患病率超过社会经济地位较高的人群，在社会经济地位较高的妇女和儿童中，患病率可达到高峰；第四阶段，肥胖患病率下降。我国目前处于第二阶段。按此预测模式，将来我国可能面对儿童肥胖发病率的增加，这将严重影响整个社会的健康状况[2]。由于肥胖的形成因素复杂，目前仍缺少普遍有效的防治手段，通过减少能量摄入，增加能量消耗的行为干预，通常长期效果不佳，容易出现反弹。

人类和微生物有着错综复杂的共生关系。胎儿肠道在母体内时是无菌状态，在出生后肠道菌群开始建立。成熟的人类肠道菌群具有巨大的潜在代谢能力，拥有综合生化能力，是“一个被遗忘的器官”。健康的肠道菌群可通过分泌各种酶来参与食物的消化吸收，通过消化一些多糖来参与代谢，也参与肠黏膜屏障的形成，阻止某些致病菌的侵入，并且通过介导维生素合成、胆盐代谢和异物降解，参与人体的免疫调节作用[3]。同时肠道菌群的免疫机制非常的庞大且复杂，具有极大的可能性及可塑性。因此如何利用肠道菌群来治疗肥胖已经成为近年来的研究热点。本研究对肠道菌群与肥胖的关系及其防治研究进展进行总结，并对肠道菌群制剂的应用前景进行展望。

1 肠道菌群与肥胖发病的关系

近年来研究发现，肠道菌群失调可促进人体的肥胖和II型糖尿病的发生[4]。研究表明，肠道菌群在人体内参与控制体质量和能量平衡[5]，肠道菌群的改变会影响机体的能量摄入和代谢情况从而改变机体表型。将肥胖小鼠或人粪便微生物移植给无菌小鼠，均可使无菌小鼠能量摄入增加从而出现肥胖表型[6-7]。研究发现，肥胖人群中拟杆菌的相对比例与正常人群相比明显下降，而厚壁菌的比例增加，并且在两种低热量饮食方式实验中，拟杆菌的相对比例随着体质量的减少而增加[8]。厚壁菌可将多糖转换为可吸收的单糖类和短链脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA），产生更多可吸收的能量，导致体质量增加和肥胖[9]。利用宏基因组学对123例非肥胖和169例肥胖人群的肠道菌群进行基因图谱分析，发现肥胖者菌群丰度明显降低，并伴有胰岛素抵抗、血脂异常以及炎症表型[10]。综合以上研究结果，与正常人群相比，肥胖患者肠道菌群多样性和拟杆菌门/厚壁菌门比值有所降低。此外，肠道菌群的产物和代谢物还可作用于远端器官影响肥胖相关病理生理过程：脂多糖（LPS）和SCFA作用于脂肪组织，LPS、胆汁酸、SCFA、乙醇、胆碱等作用于肝脏，菌群产生的活性物质经肠-脑轴作用于大脑。菌群可能通过影响热量的吸收等方式影响肥胖，肥胖也可能反过来影响肠道菌群的组成。因此肠道菌群在肥胖的发生发展中起到了重要作用。

2 肥胖干预治疗对肠道菌群的影响

当前肥胖的治疗方法主要为通过饮食干预、有氧运动、药物或手术降低热量摄入及阻碍热量吸收。这些常用的治疗肥胖方法均对肠道菌群有所影响。

2.1 饮食干预 饮食干预就是限制饮食提供能量，但会给予充足的必需氨基酸、维生素、矿物质等营养素，总体使摄入能量小于消耗能量，从而达到治疗肥胖的效果。饮食干预有多种方法，比如极低热量饮食（very low calorie diets，VLCD）、低碳水化合物饮食（low carbohydrate diets，LCH）和高蛋白饮食（high protein diets，HPD）疗法，不同方法所限制的营养素不同，但基本目的一致。但由于限制条件不同，对肠道菌群的影响也有差别，同时各自也对人体代谢有不同的影响。饮食在塑造肠道菌群的组成和功能方面起着重要作用，短期的饮食改变就能使其产生巨大改变[11]。在人体内，只有10%的细胞和不到1%的基因是人类的，其余的来自胃肠道的数万亿微生物。快速积累的元基因组数据表明，改变食物摄入，特别是蛋白质和不溶性纤维，对肠道微生物结构、功能和调节多种炎症和代谢途径的因素的分泌产生迅速而深远的影响[11-14]。饮食不仅影响肠道细菌的相对数量和绝对丰度，而且影响肠道细菌的生长动力学；同时饮食来源的抗原和化合物通过影响宿主代谢及其免疫系统，间接影响肠道微生物群。由于肥胖人群差异性，这可能导致了不同的研究结果，所以个性化营养也是一种新兴的治疗手段[15]。研究发现，喂食高脂肪饮食（high fat diet，HFD）的小鼠与正常喂养的小鼠相比，HFD喂养的小鼠在体质量增加的同时肠道微生物群落也发生明显改变；HFD可以降低嗜多角杆菌、球状梭菌、类杆菌、肠杆菌科和双歧杆菌的含量，并且双歧杆菌的丰度下降与体质量、脂肪质量、胰岛素抵抗和低度炎症呈负相关[16-17]，推测HFD可能是诱导肥胖的独立危险因素。日本人食用海藻有助于从海洋微生物到肠道微生物群的基因转移，使肠道微生物群能够消化藻类物种[18]，可见饮食中的细菌环境对肠道菌群的塑造也有影响。不仅是单纯的对肠道菌群的组成有影响，研究发现饮食与微生物的定植也有关，当喂食低脂肪、高纤维饮食时，从瘦双胞胎小鼠得到的细菌能有效地定植和改善肥胖小鼠的过量脂肪。而被喂食HFD而低纤维的饮食时，就不会出现这种情况。可见在应用肠道菌群时饮食的控制依旧必不可少[6]。

2.2 有氧运动 运动的减脂作用，由骨骼肌的肌因子促进脂肪褐变引起，褐色脂肪组织的增加可提高产热[19]。高强度间歇训练可提高胰岛素敏感性，降低总胆固醇和低密度脂蛋白，减少内脏脂肪量[20]，而内脏脂肪被认为是引起肥胖相关疾病的重要因素。但对于有氧运动如何影响肠道菌群仍缺乏足够的研究。有研究发现中等强度有氧运动干预，可使青年肥胖受试者肠道菌群构成发生改变，其中双歧杆菌属、梭菌属丰度和多样性显著增高，瘤胃菌属显著降低，这可能与肥胖受试者身体形态的改善密切相关[21]。而另一项研究表明运动对肠道菌群多样性有益[22]。另外，有研究表明运动的强度也可能与肠道菌群的改变有关：高强度运动提高拟杆菌门/厚壁菌门的比值，而低强度运动增加厚壁菌门的比例[23-24]。但目前对于有氧运动同肠道菌群的相关研究仍有局限性，若能证明其相关性，或许可以此为突破点，解决运动治疗肥胖长期效果不佳的问题。

2.3 药物治疗 抗肥胖药物的研发是在多次失败中缓慢进步。目前在为肥胖者提供安全和有效治疗研究方面仍未取得重大进展。而目前正在临床应用的治疗肥胖药物中，除兼有减重作用的降糖药外，其余用于减重的药物主要从两个方面入手，一为阻滞消化吸收；一为控制食欲[25]。而关于减重药物对肠道菌群的影响仍缺少足够的研究证实，要将这两者联系起来，可从代谢或脑-肠轴方面进行深入探讨和研究。

2.4 手术治疗 手术治疗肥胖主要是通过缩小消化道体积来减少能量摄入，包括物理缩小或植入设备，从而达到治疗肥胖的作用，如缩胃手术、胃束带、胃内水球或是缩短小肠、胃旁路手术等。目前已有考虑在手术后应用肠道菌群调节使手术效果更好。最近有一项临床研究发现，接受非手术型十二指肠空肠旷置术（DJBL）治疗后6个月，肥胖和II型糖尿病均得到改善，平均体质量、血红蛋白A降低，且粪便菌群中小肠细菌的丰度增加，如变形菌门、韦永氏球菌属，以及与体质量降低相关的两株乳杆菌，且这一变化可缓解肥胖和II型糖尿病症状[26]。进行Roux-en-Y胃旁路术（RYGB）的肥胖小鼠与假手术小鼠相比，不仅体质量减少且肠道菌群也发生改变。将手术小鼠粪菌移植到假手术小鼠体内同样观察到体质量降低，尽管未达到手术组水平[27]。接受RYGB手术患者的肠道菌群的结构和功能均发生变化，拟杆菌门比例增加，厚壁菌门和变形菌比例减少[28]。拟杆菌具有碳水化合物发酵、参与多糖代谢、类固醇和胆汁酸代谢的功能，可能对手术效果起到了作用。另外有一项RYGB与袖状胃切除术（SG）的对比研究发现，RYGB导致厚壁菌门和放线菌增多，拟杆菌门减少，而SG导致拟杆菌增多[29]。同样是减少热量摄入的手术，但对肠道菌群产生相反的效果，故减重手术与肠道菌群的关系还需进一步探索，或许饮食是重要的关键点。

3 肠道菌群在治疗肥胖方面的应用

现在可用于改变肠道菌群的治疗方法包括抗生素、饮食、益生菌/益生元[30-32]。尽管抗生素可直接影响肠道菌群的组分，且已有研究证实抗生素抑制肠道微生物可促进腹沟股皮下脂肪组织和生殖腺周围内脏脂肪组织中米色脂肪的生成，使小鼠在HFD诱导下表现出更好的葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性，同时减轻脂肪重量和体质量[33]，但仍有许多问题有待解决，比如抗生素的广谱活性会破坏有益菌并可能破坏机体代谢，所以下文主要介绍益生菌/益生元和粪菌移植两个方面。

3.1 益生菌/益生元 根据世界卫生组织和联合国粮食及农业组织的规定，益生菌被定义为活微生物，如果食用量足够，就会对宿主产生健康影响[34]。一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的干预实验发现，益生菌LG2055具有减少腹部脂肪和降低体质量的作用[35]。将假丝裂杆菌SPM 1204、长芽B.Longum SPM 1205和B.Longum SPM 1207这三种双歧杆菌菌株组合喂养给肥胖的HFD喂养大鼠，7周后发现，与单纯HFD喂养的大鼠比较，其体脂和脂肪积累减少，脂谱和葡萄糖-胰岛素稳态均有改善[36]。益生菌的代谢物如由肠道乳酸菌产生的亚油酸代谢物KetoA[10-oxo-12（Z）-十八碳烯酸]，可增加小鼠的能量消耗，从而保护小鼠免受HFD饮食引起的肥胖[37]。从韩国泡菜发酵品中分离到的植物乳杆菌HAC 01可使肠系膜脂肪库减少，与同样是乳杆菌的鼠李糖菌（L.rhamnosus GG，LGG）对照，发现两者对肠道菌群的影响不同，提示了菌株特异性效应，提示在菌株水平对益生菌的功能特异性进行更深入研究的必要性[38]。益生元是一种不可消化的食物成分，选择性地刺激结肠中已建立的一种或数种细菌的生长和（或）活性，从而改善宿主的健康，从而对宿主产生有益的影响[39]。HFD喂养小鼠补充益生元可控制体质量增加、脂肪细胞增大和肥胖，降低血清和肝胆固醇水平以及胰岛素抵抗[40]。健康人群中食用益生元会导致饱腹感，减少能量或食物摄入，以及增加饱腹感肽的水平[41]。在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中，48名超重或肥胖成年人（BMI＞25 kg/m2）服用益生元（寡聚果糖）或安慰剂，每天21 g，为期12周，结果显示益生元可使体质量减少（1.0±0.4）kg，同时减少胃饥饿素（ghrelin）分泌，增加循环胃肠肽类激素酪酪肽（peptide YY，PYY）水平，减少热量摄入，降低血糖和胰岛素水平[42]。益生元由多种组分构成，以后研究可专注于某种成分对肠道菌群的调节作用，从而做到针对性的利用益生元。

3.2 粪菌移植 近年来，作为医学领域重要的新技术—粪菌移植技术（fecal microbiota transplantation，FMT）逐步成熟并健全，通过将健康人群粪便中的菌群转移到患者体内，使患者获得健康人群的肠道菌群来治疗相关的疾病[43]。该技术直接证明了共生微生物对健康和疾病的重大作用，也充分说明了靶向微生物治疗疾病的有效性[44]。粪菌移植已用于治疗多种胃肠道疾病，如难辨梭状芽孢杆菌感染和炎性肠病。有研究为2组小鼠分别灌输来自肥胖（Ob）和正常（Ln）双胞胎的肠道菌群，发现接受Ob组菌群的小鼠会出现脂肪增加和肥胖的情况，接受Ln组菌群的小鼠则维持正常状态。由于小鼠有互食粪便的习性，故在同房喂养情况下，肥胖小鼠可食入瘦小鼠的粪菌，观察到肥胖小鼠恢复正常，证明瘦小鼠的肠道微生物可以主导控制肥胖小鼠的肠道微生物[6]。小鼠互食粪便行为其实就是最古老的粪菌移植方式。尽管我们已经基本确认肠道菌群与代谢综合征的关系，但粪菌移植应用于肥胖治疗还未有重大突破。由于多数肠道微生物无法人工培养，这为该技术的应用造成了障碍。目前在厌氧菌的培养上已有所突破[45]，这促进了粪菌移植进一步的研究和应用。

4 结束语与展望

肥胖是由多因素引起的常见疾病，通常与不良的生活方式有关，目前肥胖治疗的方法和疗效仍有限。肠道菌群是一个复杂而稳定的系统，相信在未来合理应用肠道菌群治疗肥胖将成为全新的治疗方法，甚至能制定个体化的治疗方案，以破解防治肥胖的全球性健康问题。