左甲状腺素每日固定剂量治疗妊娠期亚临床甲状腺功能减退症的临床疗效研究

吴红霞

（苏州市第九人民医院 产科，江苏 苏州 215000）

0 引言

妊娠妇女甲状腺功能减退症的诊断和治疗经常引起争议[1,2]，大多数研究表明，妊娠期间血浆促甲状腺激素（TSH）水平降低[3-6]。美国甲状腺协会（ATA）和美国临床内分泌学家协会（AACE）建议妊娠妇女使用以下特定正常范围：妊娠早期0.1～2.5 mIU/mL；妊娠中期0.2～3.0 mIU/mL；妊娠晚期0.3～3 mIU/mL，而不是非妊娠妇女使用的标准范围0.3～4.5 mIU/mL。与甲状腺功能减退症不同，对于亚临床甲状腺功能减退症（TSH 水平升高而FT4 正常）的妊娠妇女治疗适应症尚未达成一致。根据一项显示这些患者妊娠并发症增加的研究，ATA 和AACE 建议仅治疗具有过氧化物酶抗体（抗TPO）或甲状腺球蛋白抗体（抗TG）的患者[6]。相比之下，其他指南主张对所有患有亚临床甲状腺功能减退的妊娠妇女进行治疗，不管其血浆甲状腺抗体水平如何[5]，治疗的目标是在妊娠期每三个月达到正常的TSH 水平。关于如何计算起始左甲状腺素剂量也没有达成一致意见，一些研究人员建议根据患者体重（1 μg/天）计算剂量，而其他人则建议剂量基于诊断时的TSH 水平：如果TSH 水平为4～8 mIU/mL，则为25 μg/天；如果TSH水平为8～12 mIU/mL，则为50 μg/天；如果TSH 水平高于12 mIU/mL，则为75 μg/天[4]。有研究报告显示，在亚临床甲状腺功能减退症的妊娠妇女中，固定剂量的50 μg 左甲状腺素可使大约80%的妊娠妇女维持TSH 水平3.0～4.5 mIU/mL，无论体重和基线TSH 水平如何[7]。本研究目的是分析每日剂量为75 μg 左甲状腺素治疗妊娠妇女亚临床甲状腺功能减退症的便利性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取在2016 年1 月至2019 年6 月在苏州市第九人民医院产科诊断为妊娠的妇女，均未经左甲状腺素治疗，并且促甲状腺激素水平超过4.5 mUI/mL。排除标准：①血浆FT4 水平低于0.93 ng/100 mL 的妊娠妇女（甲状腺功能减退症）；②曾经接受过左甲状腺素治疗的患者；③之前被诊断患有甲状腺疾病（包括甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进、甲状腺肿和甲状腺结节）的患者。最后纳入了53 例妊娠妇女，都被告知亚临床甲状腺功能减退症的诊断和左甲状腺素治疗的必要性，左甲状腺素剂量以75 μg/d 为标准。

1.2 方法

自诊断亚临床甲状腺功能减退症以后，纳入的53 例妊娠妇女每天早餐前30 分钟服用75 μg 左甲状腺素，无论体重、身高、甲状腺抗体的存在或血浆TSH 水平如何。在诊断后第2、4、6 个月进行TSH 和FT4 水平检测。当任何检测中的TSH 水平高于4.5 mIU/mL 时，甲状腺素剂量增加25 μg/天；当TSH 水平低于0.3 mIU/mL 时，甲状腺素剂量减少相同剂量。在妊娠早期检测血浆甲状腺过氧化物酶和甲状腺球蛋白抗体水平，血浆TSH 水平和TG 抗体使用化学发光免疫测定法，FT4 水平和TPO 抗体使用电化学发光免疫测定法。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 妊娠期妇女的年龄、孕龄、体重及TSH 和FT4 水平随时间的变化

与第2 个月、4 个月、6 个月时相比，亚临床甲状腺功能减退症的基线诊断时平均TSH 水平明显更高（P＜0.05）。2 个月、4 个月和6 个月时，TSH 水平无差异，比较妊娠期间的平均FT4 水平也没有发现显著差异（P＞0.05），见表1。

表1 妊娠期间的年龄、孕龄和激素水平（)

表1 妊娠期间的年龄、孕龄和激素水平（)

2.2 根据体重四分位数的TSH 水平在基线时以及第2、4、6 个月

在亚临床甲状腺功能减退症的诊断中，妊娠妇女体重的第1 和第4 四分位数分别为53.3±2.9 kg和79±11 kg（P＜0.001）。无论是在基线诊断时还是在2 个月或6 个月时，妊娠妇女的血浆TSH 水平在体重的第1 个四分位数与第4 个四分位数没有显著差异（P＞0.05）。在第4 个月的测试中，与第4 个四分位数相比，妊娠妇女第1 个四分位数的孕妇血浆TSH 水平显著降低（1.82 比2.22 mIU/mL；P=0.04），见表2。

在亚临床甲状腺功能减退症的诊断中，妊娠妇女血浆TSH 水平在第1 和第4 个四分位数分别为4.77±0.17 和7.74±1.14 mIU/mL（P＜0.001）。在第2 个月（1.95 比2.66 mIU/mL；P=0.08），第4 个 月（2.56 比2.48 mIU/mL；P=0.78），第6 个月（2.31 比2.21 mIU/mL；P=0.19）进行的测试中，在第1 和第4 个四分位数妇女的血浆TSH 水平没有显著差异（P＞0.05）。

在甲状腺素剂量增加的6 例患者中，1 例在诊断时处于TSH 水平的第1 四分位数，2 例在第2 四分位数，3 例在第3 四分位数。

表2 根据体重四分位数的TSH 水平在基线时以及第2、4、6 个月（)

表2 根据体重四分位数的TSH 水平在基线时以及第2、4、6 个月（)

3 讨论

亚临床甲状腺功能减退症（SCH）是一种以正常游离甲状腺素（FT4）水平和促甲状腺激素（TSH）水平升高为特征的疾病[8]。其代表轻度、代偿型或临床前型原发性甲状腺功能减退症[9]。SCH 可能不是字面上的“亚临床”，因为许多人都患有亚临床症状[10]。然而，其症状可能是非特异性的，老年人通常无症状[11]。因此，一些研究建议从生物化学上诊断SCH[12]。SCH 的生化诊断是有争议的，因为大多数定义都是任意的。其通常基于TSH 水平超过参考区间上限[13]，尽管TSH 分析在研究中有所不同[14]。此外，Wartofsky 和Dickey[15]怀疑促甲状腺激素的参考区间可能低于传统的认知，随着种族、地理区域、性别和妊娠状况的不同而变化，促甲状腺激素的分布曲线也随着年龄的增长而向上移动，肥胖可能是促甲状腺激素测量中的一个混杂因素。尽管在这方面的观察研究不一致，因此在明确定义SCH 之前，可能需要根据年龄、性别、种族、体重指数（BMI）和妊娠状态确定促甲状腺激素的参考区间。当TSH水平在4.5 mIU/L～10 mIU/L 之间时，SCH 通常被归类为轻度；当TSH 水平超过10 mIU/L 时，在非妊娠成人中SCH 通常被归类为重度。SCH 可以进展为明显的甲状腺功能减退（OH），在前瞻性研究中，在10～20年内SCH 患者的OH 的累积发病率为33 %～55 %[16]，这些患者每年的OH 进展率在5～6 年内为2 %～6 %。进展到OH 的危险因素包括甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAB）和女性的初始TSH 水平超过10 mIU/L。相反，对于初始促甲状腺激素水平低于10 mIU/L 的TPOAB阴性受试者，SCH 倾向于消退，尚不确定治疗SCH 是否能阻止其进展为OH[17]。

过度治疗SCH 可导致并发症和甲状腺毒症的症状，Nystrom 等人[18]和Kong 等人[19]报告了神经紧张和焦虑。Cooper 等人[20]在安慰剂对照研究中，一些受试者在治疗后“感觉更糟”。Nystrom 等人[18]和Jaeschke 等人[21]也报告了快速性心律失常和心绞痛，以及骨折也是治疗的潜在并发症。相反，许多随机对照试验证明了甲状腺素治疗SCH 的安全性，因为没有参与者报告不良反应，或需要减少剂量或退出研究。Cochrane Review[22]指出四项研究报告了SCH 治疗的不良后果，没有一项研究显示治疗和不良后果之间存在显著相关性。对过度治疗的恐惧是限制在实际临床实践中使用更严格范围的因素，亚临床甲状腺功能减退症对妊娠临床影响的不确定性也促使临床医生使用更广泛的TSH范围，采用更严格的促甲状腺激素范围也会增加甲状腺功能减退的患病率，这在一定程度上很难被已经负担过重的临床部门所假设。本研究的数据表明，在亚临床甲状腺功能减退的孕妇中，其目标是达到0.3～4.5 mIU/mL 的TSH 水平，因此无需根据患者体重或TSH 水平计算初始左甲状腺素剂量。在大多数这些患者中，每日剂量为75 μg 的左甲状腺素是足够的。事实上，基于体重或TSH 水平计算的甲状腺素剂量似乎较低，向该组群施用1 μg/kg/d 将导致平均日剂量为65 μg。如果使用TSH 水平，只有值高于12 mIU/mL 的孕妇才会接受75 μg/d 的左甲状腺素。本研究的数据表明，如果目标是在推荐范围内的TSH水平，则75 μg/天的左甲状腺素通常是不充分的剂量。在这些条件下，100 μg/天的剂量可能更适合。尽管在妊娠期间体重增加，本研究的患者所需的左甲状腺素剂量没有增加。这可能是由于左甲状腺素穿过胎盘的能力有限，因此其实际分布量在这几个月内几乎没有变化[23]。

综上所述，建议临床医生在任何患有亚临床甲状腺功能减退症的孕妇中使用75 μg/d 作为初始甲状腺素剂量，且无论体重和TSH 水平如何，如果目标是达到低于4.5 mIU/mL 的TSH 水平。