格列美脲与格列本脲分别与沙格列汀、二甲双胍联用治疗2型糖尿病的有效性及经济性评价

林雯雯 王海静 张玉盼 金勇君

(1滨州医学院，山东 烟台 264000；2威海市立医院内分泌科；3滨州医学院烟台附属医院内分泌科)

糖尿病是一种由多种因素包括环境、遗传、饮食、感染等引起的以长期慢性高血糖为主要表现的糖代谢紊乱性疾病〔1〕。主要分为：1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊类型糖尿病等，其中90%以上为2型糖尿病〔2〕。2型糖尿病患者体内胰岛功能尚未完全丧失，部分患者可表现为胰岛素分泌过多，但胰岛素的作用效果较差,因此其主要治疗方法是恢复和保护胰岛细胞功能〔3〕。目前临床上对2 型糖尿病的治疗主要还是以降糖药物为主。随着病情的发展，当单药不能良好地控制血糖时，2型糖尿病患者多采用多种药物联合降糖。二甲双胍是临床多个指南推荐的一线口服降糖药，可从多种机制参与降糖作用，可以减少肝糖生成、抑制葡萄糖的肠道吸收、增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用而提高胰岛素敏感性〔2〕。磺酰脲类药物是最常用和成本最低的口服抗糖尿病药物。磺脲类药物包括格列本脲、格列美脲，此类药物作用于胰岛β细胞表面的受体，通过控制离子通道的开闭来促进胰岛素分泌，降糖效果强且半衰期长，每日只需口服 1 次，用药方便，在糖尿病治疗中应用十分广泛〔3,4〕。研究表明，使用磺脲类药物对血糖控制有显著疗效，但是磺脲类药物用于治疗2型糖尿病有其局限性，包括β细胞毒性、体重增加和磺脲类药物诱导的高胰岛素血症导致低血糖风险增加等〔5～7〕。沙格列汀通常称为内源性肠促胰素，是一种选择性强效二肽基肽酶(DPP)-4抑制剂，可延长胰升血糖素样肽(GLP)-1及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的半衰期，通过促进内源性GLP-1和 GIP的升高来促进胰岛素分泌和释放，从而达到降血糖效果〔8,9〕。同时，沙格列汀的药物活性对葡萄糖的浓度呈依赖性，随着血糖水平的降低药物活性逐渐减弱，利于外周肌肉、脂肪组织对葡萄糖的摄取及利用，不易产生低血糖且有助于控制体重。磺脲类、二甲双胍、沙格列汀联用具有协同增效作用，三种降糖药物联合使用可分别从不同方面有效下调血糖水平，控制体重，降低剂量相关不良事件。本文对磺脲类药物格列美脲、格列本脲与DPP-4抑制剂沙格列汀、双胍类药物二甲双胍联合治疗2型糖尿病的疗效、安全性、经济学费用进行探讨。

1 材料与方法

1.1研究对象 选择2016年1月至2017年7月于威海市立医院内分泌科就诊的老年2型糖尿病患者140例，男72例，女68例，年龄60～75岁，随机、平行地将140 例患者分为A、B组，每组 70例。两组年龄、性别、BMI、体重相比，差异无统计学意义(P>0.05)。 见表1。

表1 两组一般资料比较

1.1.1纳入标准 ①糖尿病诊断符合世界卫生组织(WHO)1999年制定的糖尿病诊断标准，明确诊断为糖尿病；②年龄≥60岁，≤75岁；③明确诊断为2型糖尿病，病程小于10年；④发现血糖升高，未曾应用胰岛素降糖治疗，未曾应用降糖药物，或单用二甲双胍、或磺脲类、或沙格列汀血糖控制不佳，HbA1c≥8.0%，0分C肽≥0.5 mg/ml；⑤愿意签署知情同意书。

1.1.2排除标准 ①合并慢性炎症性疾病或急性感染如肺炎、人获得性免疫缺陷病毒(HIV)阳性、泌尿系统感染、乙肝、肾炎、出血热、结核等；②其他类型糖尿病，如1型糖尿病、成人晚发自身免疫学糖尿病等；③有酮症倾向或并发酮症酸中毒；④谷氨酸脱羧酶抗体或抗人胰岛素抗体阳性；⑤合并其他内分泌代谢病者；⑥既往有减肥手术史或近期拟行手术；⑦正在应用或近期需应用糖皮质激素、免疫抑制剂、化疗药物、放疗药物、免疫调节剂治疗；⑧合并血液系统疾病或恶性肿瘤病史；⑨近期有应用娱乐性药物或违禁药品用药史，或近期有药物滥用、吸毒、酗酒史；⑩合并严重器质性疾病，如心肌梗死、肝衰竭、尿毒症、呼吸衰竭等疾病等；生活不能自理、不能合作、不能回访、外地游客等。

1.2干预措施 A组服用磺脲类药物格列本脲(国药准字 H14020780，山西云鹏制药有限公司生产，规格为 2.5 mg/片，100片/瓶)，1片/次，1 次/d(根据患者血糖剂量调整范围为1.25～3.75 mg/d)；DPP-4抑制剂沙格列汀〔国药准字 J20160069，由 AstraZeneca Pharmaceuticals LP(美国) 生产，阿斯利康制药有限公司分装，规格为 5 mg/片，7片/盒〕，1次/d，1 片/次；双胍类药物盐酸二甲双胍缓释片(国药准字 H20040154，由青岛黄海制药有限责任公司生产，规格为 500 mg/片，30片/盒，1 片/次，2 次/d。B组服用磺脲类药物格列美脲〔国药准字 H20057672，由赛诺菲(北京)制药有限公司生产，规格为1～3 mg/片，15片/盒〕，1片/次，1 次/d(根据患者血糖计量调整范围为1～3 mg/d)；DPP-4抑制剂沙格列汀〔国药准字 J20160069，由 AstraZeneca Pharmaceuticals LP(美国) 生产，阿斯利康制药有限公司分装，规格为 5 mg/片，7片/盒〕，1 次/d，1 片/次；双胍类药物盐酸二甲双胍缓释片(国药准字 H20040154，由青岛黄海制药有限责任公司生产，规格为 500 mg/片，30片/盒)，1 片/次，2 次/d。对两组进行相同的基础干预如饮食指导、健康教育、运动指导、生活方式改善、戒烟戒酒等。两组在治疗期间均行相同的常规护理并定期随访，服药观察12 w。

1.3观察指标 ①糖化血红蛋白(HbA1c)、②空腹血糖(FPG)、③2 h餐后血糖(2 h PG)、 ④空腹胰岛素(FIns)、⑤餐后2 h血浆胰岛素(2 h Ins)、⑥空腹C肽(FCP)、⑦餐后2 h C肽(2 h CP)、⑧空腹胰岛素原(FPI)、⑨餐后2 h胰岛素原(2 h PI)、⑩体重等；安全性指标为低血糖事件发生率；经济学费用以每日费用(单位：元)为指标。

1.4计算公式 参照文献计算 HOMA 稳态模型〔1〕。胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=FPG×FIns/22.5，胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)=22×FIns/(FPG-3.5)，胰岛素敏感指数(HOMA-ISI)=1/(FPG×FIns)。

1.5统计学方法 应用SPSS19.0软件行t、χ2检验。

2 结 果

2.1两组降糖效果比较 经12 w治疗后两组均具有良好的降糖作用，监测两组FPG、2 h PG及HbA1c均较治疗前明显降低，差异有统计学意义(均P<0.000 1)，其降低程度无明显差异，说明两组的治疗方案均有良好的作用效果，见表2。

表2 两组降糖效果比较

2.2对两组治疗前后胰岛素、C肽水平比较 经12 w治疗，两组FIns、2 hPG、FCP及2 hCP水平均较治疗前明显升高(P<0.05)，升高程度无明显差异(P>0.05)，说明两组治疗方案，对胰岛功能均有良好的保护和促进恢复的作用，见表3。

2.3两组治疗前后FPI及2 hPI水平比较 经12 w治疗后两组FPI、2 hPI均较治疗前明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)，下降程度无明显差异(P>0.05)，见表4。

表3 两组治疗前后胰岛素、C肽水平比较

表4 两组治疗前后FPI、2 hPI比较

2.4两组治疗前后HOMA指数比较 经12 w治疗后，两组HOMA-IR、HOMA-β均较治疗前明显增加，而HOMA-ISI较治疗前明显减低，差异有统计学意义(P<0.05)，说明两组治疗方案除良好的降糖作用外，均有改善患者胰岛素敏感性、减轻机体胰岛素抵抗、改善胰岛功能的作用，见表5。

2.5不良反应发生率比较 A组有1例患者于用药第3天大量活动后晚餐前出现心慌、饥饿感明显，测随机血糖5.4 mmol/L，进食后缓解。B组1例患者于用药后第7天晨起运动后出现手抖、肌颤，测随机血糖4.0 mmol/L，进食后缓解。两组低血糖发生率差异无统计学意义(P>0.05)。治疗12 w后两组患者体重均无明显增加或减少。

2.6经济学成本 A组经济学成本(8.912元/d)明显低于B组(13.174元/d)，可减轻患者经济负担。

表5 两组治疗前后HOMA指数的比较

3 讨 论

2型糖尿病发生、发展主要取决于胰岛β细胞残存功能和自身胰岛素的抵抗程度，因此在选择降糖药物时需考虑到对胰岛β细胞的保护和恢复以及改善自身胰岛素抵抗状态。随着人们对糖尿病发病机制的研究，针对不同发病机制出现了多种降糖药物，目前常用的药物有双胍类、α糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、DPP-4 抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂及胰岛素等。临床上多采取多种药物联合使用的方式进行降糖治疗，从而减少大量应用胰岛素导致的体重增加、水钠潴留、心血管不良事件发生率增加等副作用，有利于患者的长期预后。二甲双胍是临床多个指南一致推荐的一线口服降糖药，可从多种机制参与降糖作用，可有效降低血糖而不升高胰岛素水平〔2〕。磺酰脲类药物是最常用和成本最低的口服抗糖尿病药物，通过刺激胰岛β细胞增加胰岛素的产生来降低血糖，具有半衰期长、用药方便、降糖效果显著、应用广泛的特点〔3,4〕。同时也有体重增加、高胰岛素血症、低血糖风险增加等局限性〔5～7〕。沙格列汀通常称为内源性肠促胰素，通过促进内源性GLP-1和GIP的升高来促进胰岛素分泌和释放，从而达到降血糖效果，而GLP-1 可经中枢神经系统对胃肠运动起到抑制作用来增加患者的饱腹感，发挥控制体重的作用〔8,9〕。同时，沙格列汀的药物活性对葡萄糖的浓度呈依赖性，不易产生低血糖且有助于控制体重。磺脲类、二甲双胍、沙格列汀联用具有协同增效作用，三种降糖药物联合使用可分别从不同方面有效下调血糖水平，控制体重，降低剂量相关不良事件。本研究显示格列本脲、沙格列汀、盐酸二甲双胍缓释片联合与格列美脲、沙格列汀、盐酸二甲双胍缓释片联合均有良好的降糖效果。那日苏等〔10〕与Chacra等〔11〕研究显示，DPP-4 抑制剂联合磺脲类药物治疗 2 型糖尿病可显著提高临床治疗效果，与本研究结果相符。

胰岛素为双链结构的蛋白质激素，由胰岛的β细胞合成并分泌，参与血糖代谢过程、控制血糖水平，是体内唯一的降糖激素，同时可促进糖原、脂肪、蛋白质的合成。但是胰岛素释放入血后经过肝脏是大部分胰岛素被灭活，且其半衰期短，体内浓度变化大且不稳定。胰岛C肽是胰岛素的伴生产物，在胰岛素的产生过程中，其前体胰岛素原酶作用下裂解成A、B、B三段肽，其中A链和B链重新连接成为胰岛素，独立出来的C肽不容易被代谢，在人体外周血内含量更稳定，因此通常被作为评价胰岛β细胞功能的重要指标〔12，13〕。本研究结果显示两种方案患者胰岛β细胞的功能均较治疗前明显改善。我们推测：①磺脲类、二甲双胍、沙格列汀联合治疗可能具有改善胰岛功能的作用，具体机制有待研究；②前面已提到经12 w降糖治疗，两组患者血糖、HbA1c均明显降低，血糖得到良好控制后解除了胰岛β细胞的糖毒性，从而改善了患者的胰岛功能。

胰岛素在产生过程中首先被翻译为单链的前胰岛素原，经内质网加工裂解为胰岛素原。胰岛素原经高尔基体剪切、加工转化为胰岛素、C肽〔14〕。正常人体内胰岛素原存在于胰岛β细胞内，血浆中浓度极低。在糖尿病患者中，其血中胰岛素原浓度升高的机制尚不明确，目前认为，2型糖尿病患者在高血糖发生之前并不出现血浆胰岛素原水平升高，其高胰岛素原血症可能由于高血糖对胰岛β细胞的过度刺激所致〔15,16〕。本研究中两组PI、2 h PI均明显降低。推测其机制：①磺脲类、二甲双胍、沙格列汀此联合方案可能促进了胰岛素原向胰岛素的转化，从而减少了患者血中胰岛素原的浓度；②经治疗后患者血糖水平下降，减少了高浓度葡萄糖对胰岛β细胞的过度刺激。

糖尿病发生、发展的根本原因是机体对胰岛素的抵抗、胰岛β细胞功能的失代偿导致血糖代谢紊乱，出现组织对葡萄糖摄取、利用障碍，从而导致血中葡萄糖浓度升高。胰岛β细胞的残存功能、机体对胰岛素的敏感性是影响糖尿病发生发展的关键。因此，评估一个治疗方案的优劣除降糖效果外，也应关注此治疗方案对胰岛β细胞功能和组织胰岛素敏感性的影响。目前，用于评估胰岛β细胞分泌功能及胰岛素敏感性、抵抗性的公式主要是稳态模型，主要包括HOMA-β、HOMA-ISI及HOMA-IR〔1〕。本研究表明两种治疗方案均可有效减少胰岛素抵抗、增加胰岛素敏感性、改善胰岛β细胞功能的作用。

本研究中，两组患者治疗前后体重无明显变化。在2017年张强〔17〕的研究中经24 w DPP-4抑制剂沙格列汀治疗后患者体重较前降低，而经24 w磺脲类药物治疗后，患者体重较前增加，在我们的研究中同时应用了DPP-4抑制剂沙格列汀和磺脲类，推测可能两种药物协同作用避免了患者体重的波动。本研究显示格列本脲、二甲双胍、沙格列汀联用可有效减轻患者的经济负担。

本课题研究存在的不足：本研究研究对象主要是为就诊于我院的门诊病人，排除了不能及时复诊、并发酮症(伴或不伴酸中毒)、胰岛功能不佳的病人，病例的选择不能排除存在选择性偏倚，病例数偏少，随访时间短，有待大样本前瞻性研究进一步探讨。