晚期肝癌抗血管生成药物研究进展

牟海波

血管新生是指在已存在毛细血管的基础上形成新血管的过程。而肿瘤细胞的生存需要依赖毛细血管获得生长所需的氧气和营养物质。1971年Judah博士提出设想：如果切断肿瘤的血液供应，肿瘤的生长会被抑制。1989年Napolene博士首次分离并鉴定第一种促进血管新生的因子-血管内皮生长因子（VEGF）。VEGF是血管生成中的主调控因子，通过VEGF受体（VEGFR）借由RAS-RAF-MARK通路激活内皮细胞增殖[1]。自2004年贝伐珠单抗获批上市后[1]，抗血管生成已在随机试验中被确认对多个类型肿瘤有效，因此VEGF通路抑制剂也被纳入肿瘤治疗方案。一些肿瘤如肾细胞癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺神经内分泌肿瘤对其敏感，而其他如前列腺癌、胰腺癌、抗黑色素瘤对其耐药。值得注意的是，一些抗血管生成药物取得了明显的无进展生存期（PFS）改善，而总生存期（OS）改善依然不明显[2]。

基于2018年肿瘤学年鉴统计数据，亚洲地区肝癌发病及死亡例数占全球病例的一半以上；中国新发肝癌66 575例，发病率较之前同期升高0.7%[3]。在肝癌中，已证实VEGF、成纤维细胞生长因子（FGF）高表达与肝癌的发生、发展密切相关[4]。亦有研究表明，不表达VEGF患者的预后优于表达患者，低表达患者的预后优于高表达患者[5]。在肝癌系统性治疗药物中，抗血管生成类药物的效果相对理想。按照抗血管生成药物的种类可分为：（1）VEGF单抗类，如贝伐珠单抗；（2）蛋白抑制剂，如雷莫芦单抗-VEGFR2人单克隆抗体；（3）受体酪氨酸激酶小分子抑制剂类，如索拉非尼、仑伐替尼等。本文就晚期肝癌抗血管生成药物研究进展作一阐述。

1 晚期肝癌一线抗血管生成药物相关研究

目前晚期肝癌一线抗血管生成药物相关研究中，仅REFLECT研究为阳性结果，其他大部分以失败告终，见表1。此外，仍有一些联合研究在进行中[6]。

表1 晚期肝癌一线抗血管生成药物相关研究

1.1 索拉非尼 针对肝癌抗血管生成药物2007—2008年索拉非尼的SHARP研究[17]、ORIENTAL研究[18]初获成果。索拉非尼是一种激酶抑制剂，能同时抑制多种肿瘤细胞的生长并参与肿瘤细胞信号传导，包括c-RAF原癌基因丝苏氨酸蛋白激酶及VEGFR 1-3等[19]。SHARP研究是一项基于欧美人群的多中心随机双盲与安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，入组602例未接受系统性治疗的晚期肝细胞癌患者，按1∶1分配至索拉非尼组（400mg，2次/d）和安慰剂组，采用RECIST标准评估并给药至疾病进展或不能耐受，结果显示索拉非尼组中位OS明显延长（10.7个月比7.9个月）。该研究确定了索拉非尼在晚期肝癌一线治疗中的地位（child-pugh A及B7）。ORIENTAL研究是基于亚洲人群的临床研究，它复制了SHARP的设计，入组226例未接受系统性治疗的晚期肝细胞癌患者，按2∶1分配至索拉非尼组（400mg，2次/d）和安慰剂组，结果显示索拉非尼组中位OS明显延长（6.5个月比4.2个月）。基于以上两项研究，巴塞罗那肝癌分期标准（BCLC）、美国肝病年会肝癌指南（AASLD）、欧洲肿瘤内科学会指南（ESMO）、中国原发性肝癌规范化诊治的专家共识（2009）、美国国家综合癌症网络（NCCN）肝癌指南等均推荐索拉非尼作为晚期肝细胞癌一线标准治疗药物。

索拉非尼联合经肝动脉栓塞化疗（TACE）的疗效在各研究中也不尽一致，目前仅一项TACTICS研究提示两者联合可提高患者中位PFS（25.2个月比13.5个月，HR=0.59）[20]，见表 2。

表2 TACE与索拉非尼的相关研究

1.2 仑伐替尼 近十年来进行的以索拉非尼为对照组的晚期肝癌相关研究中，仅仑伐替尼取得了阳性结果[11]。仑伐替尼是一种小分子多激酶抑制剂，可抑制VEGFR1-3，FGF 受体（FGFR）1、3、4，血小板衍生生长因子受体α，RET，KIT等。临床前研究结果显示，仑伐替尼对VEGF-2的亲和力较索拉非尼更强[24]。一项比较仑伐替尼与索拉非尼一线治疗晚期肝癌的Ⅲ期临床研究，将入组的954例患者随机分配到仑伐替尼组与索拉非尼组，其主要研究终点为OS，次要终点为PFS、客观缓解率（ORR）等。结果显示仑伐替尼组中位OS与索拉非尼组相近（13.6个月比12.3个月），尤其在中国人群中，仑伐替尼组中位OS明显延长（15个月比10.2个月）；仑伐替尼组PFS明显延长（7.4个月比3.7个月），在中国人群中，仑伐替尼组PFS延长更明显（9.2个月比3.6个月）。一项基于mRECIST的评估结果显示，无论是总人群还是中国人群，仑伐替尼组ORR明显高于索拉非尼组[15]。在中国，仑伐替尼适用于既往未接受过全身系统治疗、不可切除肝癌患者的一线治疗。基于REFLECT研究结果，2018年日本、美国、中国依次将仑伐替尼列为肝癌一线治疗药物；同年NCCN、ESMO、欧洲肝脏研究学会（EASL）、中国临床肿瘤学会（CSCO）等指南推荐仑伐替尼作为晚期肝细胞癌一线标准治疗药物[24]。

1.3 一线抗血管生成药物与PD-1/PD-L1药物的联合应用 在肝细胞癌中，间质细胞（如Kupffer细胞、树突状细胞、肝内皮细胞、肝星状细胞）和免疫抑制细胞因子（如IL-10、TGF-β）可能是造成免疫抑制微环境的原因之一，而PD-1/PD-L1通路在肝细胞癌免疫抑制微环境的形成过程中也发挥着重要作用[25]。分子靶向药物联合免疫检查点抑制剂能改善免疫抑制微环境[26]。目前基于抗血管生成药物联合PD-1药物的研究取得了较为理想的初步结果。

一项KEYNOTE-524研究联合仑伐替尼与帕博利珠单抗治疗不可切除肝细胞癌患者的ⅠB期临床试验中，基于30例患者的RECIST临床疗效评估结果显示，ORR为53.3%，疾病控制率（DCR）为90.0%；目前方案已修订并预期共纳入100例患者进入第2部分扩展性队列研究[27]。另一项ⅠB期GO30140研究中，103例晚期一线肝细胞癌患者接受阿特利珠单抗+贝伐珠单抗治疗，其中73例随访16周的疗效评估结果显示，ORR为27%，DCR为75%[28]。国内一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌、胃癌和食管胃结合部癌的Ⅰ期临床研究中，共纳入晚期肝癌患者18例，其中可评估疗效的16例患者ORR为43.8%，DCR为93.8%，中位PFS为7.2个月。目前相关Ⅲ期临床研究也在进行中[29]。

晚期一线以仑伐替尼、索拉非尼为对照组的抗血管生成药物联合PD-1/PD-L1药物的研究也正在进行中。IMbrave150是一项在501例既往未接受过系统性治疗的不可切除的肝细胞肝癌患者中开展的全球性Ⅲ期、多中心、开放性研究[30]。患者按照2∶1的比例随机接受阿特利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗或索拉非尼治疗。根据最新公布的结果，联合治疗组中位OS明显延长（尚未达到比13.2个月，P＜0.01），并且耐受性良好且毒性可管理。阿特利珠单抗与贝伐珠单抗免疫联合疗法成为十多年来首个一线能够超越索拉非尼单药、提升晚期肝癌生存数据的方案，具有里程碑意义。

2 晚期肝癌二线抗血管生成药物相关研究

根据文献[31]列出晚期肝癌二线抗血管生成药物相关研究，见表3。

表3 晚期肝癌二线抗血管生成药物相关研究

2.1 瑞戈非尼 瑞戈非尼是一个多靶点的酪氨酸激酶的多激酶抑制剂，其作用靶点超过10个，包括VEGFR1-3、内皮酪氨酸激酶受体（TIE）1-2、RAF1、鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体 B（BRAF）、BRAFV600、KIT、RET、PDGFR、FGFR等。一项晚期二线RESORCE研究中，针对索拉非尼耐药后的肝癌患者采用瑞戈非尼治疗，结果显示OS较对照安慰剂组明显改善（10.6个月比7.8 个月，HR=0.63）[32]。

2.2 卡博替尼 卡博替尼是一种小分子多靶点抑制剂，可靶向VEGFR、MET、神经营养性受体酪氨酸激酶（NTRK）、RET和KIT。一项全球随机双盲Ⅲ期 CELESTIAL试验中，将733例索拉非尼或其他药物经治的晚期肝细胞癌患者按2∶1随机分配到卡博替尼组（60mg）或安慰剂组，卡博替尼组OS明显延长（10.2个月比8.0个月），PFS亦明显延长（5.2个月比1.9个月），死亡风险降低24%[33]。

2.3 雷莫芦单抗 雷莫芦单抗是一种全人源IgG1单克隆抗体，靶向于VEGFR2，可通过抑制配体刺激的VEGFR2活化来阻止血管内皮细胞的增殖和迁移。一项REACH研究比较了索拉非尼经治的二线肝癌患者予雷莫芦单抗+最佳支持治疗与对照安慰剂+最佳支持治疗的效果，结果显示两组患者OS比较差异无统计学意义（9.2个月比7.6个月）；但在基线甲胎蛋白（AFP）≥400ng/ml的患者中，雷莫芦单抗组OS改善明显[34]。基于此，REACH-2研究纳入了AFP≥400ng/ml的二线经治患者，再次比较雷莫芦单抗+最佳支持治疗与对照安慰剂+最佳支持治疗的效果，两组患者中位OS分别为8.5、7.3个月，中位PFS分别为2.8、1.6个月，提示雷莫芦单抗在索拉非尼经治且基线AFP≥400ng/ml的患者中也有一定的疗效[34]。

3 小结

综上所述，除索拉非尼外，目前一线药物仑伐替尼也是理想选择。抗血管生成药物联合免疫治疗药物是未来研究的方向，已有研究显示可获得更佳疗效，需要开展更多研究进一步证实。在二线，可选择瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫芦单抗等药物。通过这些药物与其他治疗方案的排列组合，相信会给肝癌患者带来更多的生存获益。