极低出生体质量儿人乳喂养与早产儿视网膜病变发病率关系的Meta分析

门光国 王丽丽 姜燕丽 吕勤

随着全球早产儿的增加以及早期新生儿管理的进展，最小和最弱新生儿存活率明显升高[1-2]，某些慢性疾病发病率也相应增加[3-4]。如近年来中国[5]、土耳其[6]、美国[2]和瑞典[7]等国家早产儿视网膜病变（ROP）发病率有所增加。ROP是导致儿童失明的主要原因[8]，主要发生在胎龄＜32周的新生儿，且胎龄越小则发生ROP的风险和严重程度越高。相关研究表明，极低出生体质量儿（VLBWI）的ROP发病率为20%～50%，其中严重ROP占4%～19%[8-9]。人乳是早产儿的首选食物。但并非所有母亲都可以提供足够的母乳，因此可适当补充早产儿配方奶（PTF）或捐赠人乳（DHM）。目前建议首选母亲自己的人乳（MOM）。如果MOM不足，经适当筛选和巴氏灭菌的DHM为仅次于MOM的最佳选择[10]。有研究表明，早产儿人乳喂养与ROP发病率降低有关[11-13]，且对早产儿包括ROP在内的主要疾病具有明显的剂量效应，特别在出生后前14d[14]。但也有研究表明，未见这种保护作用存在[15-16]。本文就VLBWI人乳喂养与ROP发病率的关系作一Meta分析，以探讨人乳喂养是否对ROP有保护作用以及人乳剂量与ROP发病的关系，现将结果报道如下。

1 资料和方法

1.1 文献检索 利用万方、中国知网、PubMed、MEDLINE、EMBASE、CINAHL、Cochrane Central Register of Clinical Trials等数据库，检索时限为1990年1月1日至2018年6月30日。中文检索词包括极低出生体质量儿、人乳、早产儿视网膜病变；英文检索词包括very low birth weight infants、human milk、retinopathy of prematurity。研究类型包括观察性（队列或病例对照）和实验性研究。纳入标准：（1）研究对象为胎龄≤28周的早产儿和/或平均出生体质量≤1 500g；（2）研究设计包括纯人乳（EHM）与EPTF、部分人乳（EHM或人乳+PTF）与EPTF、高剂量人乳（EHM或高剂量人乳+PTF）与低剂量人乳（低剂量人乳+PTF）的比较；（3）结局指标包括ROP和严重ROP。

1.2 文献筛选 由2位研究者按标题及摘要独立筛选文献，如遇分歧则通过讨论解决，若结果未达成一致，由第3位研究者决定。最终有29篇文献纳入研究。

1.3 资料提取 由2位研究者提取资料，包括纳入文献的发表年份、作者、国家、研究设计、ROP诊断标准以及研究对象胎龄、体质量、喂养类型、OR值、危险差（RD）、相对危险度（RR）及95%CI。

1.4 质量评价 研究者对每项研究的选择或剔除标准、报告偏倚进行评估。同时采用GRADE系统评估证据质量和建议强度。无限制的随机试验被认为是高质量的证据，观察性研究被认为是较低质量的证据。基于风险偏倚，不一致性、间接性、不严密和发表偏倚的研究可被降级为一类（严重的问题）或二类（非常严重的问题）。具有较大效应的观察性研究由于具有强有力的协同效应可以被升级，定义为RR≤0.5。最终根据研究设计、报告结果的确定性分别4个级别，即非常低、低、中、高。

1.5 统计学处理 应用RevMan 5.3统计软件。采用I2评估各项研究的异质性，I2＞75%表示异质性明显，采用随机效应模型分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献特征 纳入研究共有29项，包括随机试验6项[17-22]、时间不连续的序列4项[23-26]、病例对照研究2 项[27-28]和队列研究 17 项[13，15-16，29-42]。29 项研究均报道了ROP，其中16项报道了严重ROP。除了4项研究没有提供 ROP 定义[18-19，25，31]外，其他 25 项研究均采用了ROP的国际分类标准[43]；而严重ROP的定义各不相同。

2.2 EHM与EPTF喂养ROP发病率的比较 共有2项随机试验报道了EHM与EPTF喂养ROP发病率比较的结果[19，21]，显示差异无统计学意义（RR=1.49，95%CI：0.72～3.10；RD=0.08，95%CI：-0.06～0.22；OR=1.67，95%CI：0.67～4.16，P＞0.05），见图 1-3。共有 5 项观察性研究报道了EHM与EPTF喂养ROP发病率比较的结果[13，25，29，36-37]，显示差异无统计学意义（RR=0.66，95%CI：0.38～1.12；RD=-0.08，95%CI：-0.17～0.02；OR=0.55，95%CI：0.26～1.14，P＞0.05），见图 1-3。共有 3 项研究报道了EHM 与 EPTF 喂养严重 ROP 发病率比较的结果[13，29，37]，显示EHM喂养能降低严重ROP发病率，差异有统计学意义（RR=0.22，95%CI：0.08～0.64；RD=-0.08，95%CI：-0.15～-0.01；OR=0.20，95%CI：0.07～0.63，P＜0.05），见图4-6。

2.3 部分人乳与EPTF喂养ROP发病率的比较 共有6项观察性研究报道了部分人乳与EPTF喂养ROP发病率比较的结果[15-16，25，29，37-38]，显示差异无统计学意义（RR=1.08，95%CI：0.79～1.48；RD=0.02，95%CI：-0.07～0.10；OR=1.11，95%CI：0.69～1.79，P＞0.05），见图 1-3。共有3项研究报道了部分人乳与EPTF喂养严重ROP发病率比较的结果[16，29，37]，显示差异无统计学意义（RR=0.91，95%CI：0.51～1.62；RD=-0.00，95%CI：-0.05～0.05；OR=0.91，95%CI：0.48～1.71，P＞0.05），见图 4-6。

图1 EHM与EPTF喂养ROP发病率的RR值森林图

图2 EHM与EPTF喂养ROP发病率的RD值森林图

2.4 高剂量与低剂量人乳喂养ROP发病率的比较 共有4项随机试验报道了高剂量与低剂量人乳喂养ROP发病率比较的结果[17-18，20，22]，显示差异无统计学意义（RR=1.14，95%CI：0.86～1.50；RD=0.01，95%CI：-0.02～0.04；OR=1.22，95%CI：0.84～1.77，P＞0.05），见图 1-3。共有19项观察性研究报道了高剂量与低剂量人乳喂养ROP 发病率比较的结果[15，17，23-26，28-33，35，37-42]，显示高剂量人乳喂养能降低ROP发病率，差异有统计学意义（RR=0.82，95%CI：0.70～0.96；RD=-0.03，95%CI：-0.06～-0.00；OR=0.75，95%CI：0.59～0.94，P＜0.05），见图 1-3。共有 13 项研究报道了高剂量与低剂量人乳喂养严重ROP发病率比较的结果[17，23-24，26，29-30，33，35，37，39-42]，显示高剂量人乳喂养能降低严重ROP发病率，差异有统计学意义（RR=0.66，95%CI：0.47～0.94；RD=-0.02，95%CI：-0.05～-0.00；OR=0.64，95%CI：0.44～0.93，P＜0.05），见图 4-6。

3 讨论

研究表明，体质量＜1 250g的极低早产儿发生严重ROP的概率高达37%[44]。关于ROP的发病原因，主要包括早产、低出生体质量、高浓度氧疗、营养欠佳等。笔者通过检索儿科和眼科学相关期刊最新研究成果，就VLBWI人乳喂养与ROP发病率的关系进行Meta分析，从而探讨人乳喂养是否为ROP提供保护。

本项Meta分析包括29项研究，文献多来自发达国家，反映了现代新生儿重症监护室的做法，使得这些结果可以被推广。本研究结果显示，与EPTF相比，无证据证明EHM喂养对ROP有影响，但可能降低严重ROP发病率；与EPTF相比，无证据证明部分人乳喂养对ROP或严重ROP有影响；与低剂量人乳相比，高剂量人乳喂养能降低ROP或严重ROP发病率。因此，建议在母亲无法满足其婴儿喂养要求时，也要尽量使用100%人乳，以免婴儿发生严重ROP。

此外，笔者还检索了其他Meta分析的研究结果。Zhou等[45]对有限的研究证据进行系统评价，结果显示在早产儿中，人乳喂养可能对任何阶段的ROP或严重ROP起到预防作用。Miller等[46]对EHM或部分人乳与EPTF喂养婴儿的ROP发病率进行了系统比较，结果显示与EPTF相比，尚无证据证明部分人乳对ROP或严重ROP的影响，而EHM可能降低严重ROP发病率。Bharwani等[14]研究结果发现，任何剂量的人乳喂养都能对ROP或严重ROP起保护作用。

图3 EHM与EPTF喂养ROP发病率的OR值森林图

图4 EHM与EPTF喂养严重ROP发病率的RR值森林图

图5 EHM与EPTF喂养严重ROP发病率的RD值森林图

图6 EHM与EPTF喂养严重ROP发病率的OR值森林图

综上所述，EHM或高剂量人乳喂养可能降低VLBWI发生ROP的风险。