伽玛刀联合肝动脉栓塞化疗治疗原发性肝癌的临床研究

罗晓蓉 宋长龙 汪金锋 张 军 李腾庆 刘华强 李绮云 张宗平

1 广东省农垦中心医院内一科 (湛江 524001)2 广东省农垦中心医院伽玛刀治疗区(湛江 524001)

原发性肝癌(primary liver cancer, PLC)是消化系统常见恶性肿瘤，也是第五大恶性肿瘤，在我国，PLC的发病率位于世界首位，且死亡率也居于前三位[1- 2]。尽管外科手术治疗是有效治疗PLC的手段之一，但因其起病隐匿，临床症状不典型，多数患者就诊时已错过手术治疗最佳时机。随着立体定向放射外科(Stereotactic Radiosurgery, SRS)的发展，伽马刀的应用范围已逐渐从神经外科扩展到躯体肿瘤的治疗[3]。伽马刀通过立体定位系统对肿瘤进行精确定位，将病灶以三维形态展现，医生据此制定精准的治疗计划，最终交由电气控制系统完成计划的实施。另外，肝动脉栓塞化疗(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)技术也是目前常用的非手术治疗PLC的方法之一，通过TACE，肿瘤体积缩小，不仅利于肿瘤的治疗，也利于伽马刀杀灭参与肿瘤细胞，减少放射损伤[4]。基于以上，本研究将伽玛刀与TACE联合治疗PLC，取得了较好的效果。

1 资料与方法

1.1 样本收集

本研究经广东省农垦中心医院伦理委员会批准同意，选取2017年1月—2017年12月期间，广东省农垦中心医院收治的76例原发性肝癌患者作为研究对象，所有患者均对本次研究知情同意。其中，男54例，女22例，年龄范围47～78岁，平均年龄(63.68±8.26)岁。纳入标准：①年龄≥18岁，性别不限；②病理学或细胞学检查结果证实为PLC；③影像学检查显示肿瘤长径≥10 mm；④一般状况良好，预计生存期≥3个月。排除标准：①严重肝硬化者；②严重腹水者；③严重凝血功能异常者；④合并其他恶性肿瘤者；⑤不适宜进行TACE或伽马刀治疗者。

1.2 分组与治疗

根据随机数字表原则，将患者分为对照组和观察组，每组各38例。对照组中，男24例，女14例，平均年龄(63.92±8.30)岁，美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)评分[5]：0分12例、1分19例、2分7例，肿瘤平均直径(93.61±22.61)mm；观察组中，男30例，女8例，平均年龄(63.45±8.33)岁，ECOG评分：0分14例、1分18例、2分6例，肿瘤平均直径(97.61±20.75)mm。两组患者性别构成、年龄、病情等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

对照组患者采用TACE进行治疗。具体为：完善实验室检查，并经影像学检查明确诊断后，嘱患者禁食4～6 h。手术时，选择股动脉入路，采用Seldinger技术，于腹股沟韧带下缘1～1.5 cm处，使用18G穿刺针进行穿刺，穿刺成功后，置入5～6F导管鞘，顺导管鞘插入4～5F导管至腹腔动脉或肝总动脉进行造影，判断是否存在异位起源或侧支供养。随后按碘化油:水溶液为2:1比例配制栓塞剂，用量为2～3 mL/cm肿瘤直径。TACE结束后，拔除导管，压迫穿刺部位，嘱患者仰卧位下下肢制动6～12 h，严密观察患者生命体征及有无不良反应。

观察组患者采用伽玛刀联合TACE进行治疗。具体为：TACE治疗方法同对照组。TACE完成治疗2～4周后，进行伽马刀治疗，治疗前根据影像学检查结果, 确定肿瘤治疗靶区，利用剂量-体积直方图优化治疗方案，给予肿瘤周边剂量3～5 gy/次，治疗8～12次，周边总剂量36～40 gy/次,治疗在2～3周内完成。

1.3 观察指标

1.3.1 近期疗效：根据实体肿瘤的疗效评价标准1.1版[6]评估临床疗效。以原肿瘤完全消失，靶结节和非靶结节等病理淋巴结短直径<10 mm，记为完全缓解(complete response, CR)；以原肿瘤直径总和较治疗前减少≥30%，记为部分缓解(partial response, PR)；以原肿瘤直径总和较治疗前减少<30%，或者原肿瘤直径总和较治疗前增加<20%，记为疾病稳定(stable disease, SD)；以原肿瘤直径总和较治疗前增加≥20%，或有新的肿瘤灶出现，记为疾病进展(progressive disease, PD)；以PR+CR记为客观缓解率(objective response rate, ORR)；以SD+PR+CR记为疾病控制率(disease control rate, DCR)。上述指标在治疗结束3个月时进行评估。

1.3.2 中期疗效：所有患者随访18个月，以实际生存例数/总样本数×100%记为18个月实际生存率，用来评价中期疗效。

1.3.3 甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein, AFP)水平。所有患者于治疗前和治疗结束3个月时进行检测。

1.3.4 安全性：记录所有患者治疗期间的不良反应，观察组患者如出现放射治疗毒副反应，则根据美国肿瘤放射治疗协作组(Radiation Therapy Oncology Group, RTOG)制定的毒副反应分级标准[7]进行记录。以不良反应发生例数/总样本数×100%记为不良反应发生率，用来评价安全性。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 两组患者近期疗效比较

经过治疗后，观察组患者ORR、DCR均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1两组患者近期疗效比较 [n=38,例(%)]

2.2 两组患者中期疗效比较

截至随访18个月，观察组患者18个月实际生存率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2两组患者中期疗效比较 [n=38,例(%)]

2.3 两组患者AFP水平比较

治疗前，两组患者AFP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。经过治疗后，两组患者AFP水平均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)，且观察组患者AFP水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3两组患者治疗前后AFP水平比较

2.4 治疗期间安全性比较

治疗期间，观察组患者无Ⅳ级RTOG放射损伤，两组患者治疗期间不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4两组患者治疗期间安全性比较 例(%)

4 讨 论

PLC是我国居民恶性肿瘤死亡主要原因之一。目前治疗PLC的方法包括外科手术、局部消融、放疗、化疗、TACE及靶向药物等，临床工作中需根据患者情况选择最佳方案[8]。由于PLC早期无典型症状，发病时往往已进入晚期，此时不适宜进行外科手术治疗，非手术治疗的效果如何，已经逐渐引起人们的重视[9]。TACE和伽马刀均是临床中常用的非手术治疗PLC的方案，TACE通过将肿瘤供血动脉栓塞，不仅使肿瘤缺血坏死，缩小体积，还可以通过输注化疗药物，局部增加药物浓度，起到更好的治疗效果。伽马刀技术是立体定向放射治疗中的一种，是通过局部大剂量集束射线照射肿瘤组织，而肿瘤外组织的剂量则显著下降，以此起到治疗肿瘤和保护正常组织的作用。由于受侧支血流的影响，主干动脉栓塞后，尽管肿瘤组织体积缩小，但肿瘤细胞往往部分存活，TACE治疗效果有限[10]。以上是伽玛刀联合TACE治疗PLC的理论基础，为了进一步探索治疗效果和安全性，我们进行了相关研究。

治疗效果方面，治疗3个月时，观察组患者ORR、DCR均高于对照组；随访18个月时，观察组患者实际生存率高于对照组。这一结果与Lu X J[11]的研究相一致，这说明，伽玛刀联合TACE治疗PLC近、中期效果显著。这可能与两种治疗方式可以互补不足有关。此外，本研究还观察了治疗前后AFP的水平变化，结果显示，经过治疗后，两组患者AFP水平均低于治疗前，且观察组患者AFP水平低于对照组。AFP是反映肝癌患者病情严重程度的重要指标之一，伽玛刀和TACE均可降低AFP水平，但二者联合的效果更显著。这一结果与彭冰[12]的报道相一致。

治疗安全性方面，对照组患者在治疗期间发生的不良反应主要以肝区疼痛、低热、转氨酶升高、骨髓抑制为主。观察组患者以消化道症状、肝功能异常和骨髓抑制为主，无Ⅳ级RTOG放射损伤。两组患者治疗期间不良反应发生率比较，差异无统计学意义。对于消化道症状的患者，采用对症治疗，如甲氧氯普胺、多潘立酮、H2受体拮抗剂等；对于肝功能异常患者，可给予保肝治疗，如还原型谷胱甘肽等；对于骨髓抑制和白细胞明显降低患者，可应用重组人粒细胞集落刺激因子进行干预。经过上述处理，多数患者的不良反应可得到明显改善或控制。

综上所述，伽玛刀联合TACE治疗PLC的近、中期效果确切，且具有较好的安全性。但本研究纳入样本量较少，单中心，这势必会对结果造成一定的偏倚；观察时间较短，对远期疗效的观察尚欠缺。在今后的研究中，应扩大样本量，进行多中心对照，延长随访时间，为伽玛刀联合TACE治疗PLC的应用提供更详实的理论依据。