评估急性脑梗死静脉溶栓治疗后CT灌注变化及疗效

高安生，李 红，钟华阳，杨 扬

(1．驻马店市中心医院放射科，2．神经内二科，3．神经外一科，河南 驻马店 463000)

急性脑梗死患者常因就诊时间过晚而失去溶栓机会，但如何界定溶栓时间窗目前存在很大争议，能否利用其他客观指标判断溶栓效果成为焦点。近年来，越来越多研究[1-2]表明，梗死灶严重程度和病理生理改变对判断预后和治疗同样重要，有学者提出将CT灌注成像(CT perfusion weighted imaging， CTPI)是否存在缺血半暗带作为临床选择溶栓治疗的依据，但尚未达成共识。本研究应用重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant plasminogen activator， rt-PA)治疗急性脑梗死，并采用CTPI评价疗效，以期为溶栓治疗提供客观依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年12月—2018年12月我院收治的100例急性脑梗死患者，符合全国第四届脑血管病学术会议修订的缺血性脑血管病诊断标准；根据CTPI检查结果是否存在缺血半暗带，将其分为观察组(存在缺血半暗带)和对照组(不存在缺血半暗带)。纳入标准：①发病时间<6 h，卒中症状持续时间≥30 min；②美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale， NIHSS)评分≥4分；③安静状态下发病，发病时无显著头痛及呕吐，头颅CT扫描排除脑出血；④患者及家属签署知情同意书。排除标准：①CT显示脑出血；②既往有脑出血、颅内动脉瘤、脑血管畸形病史；③近3个月有颅脑外伤或手术史；④近2周有脏器出血史；⑤血小板计数<100×106/L，48 h内接受过抗凝治疗，国际标准化比值(international normalized ratio， INR)>1.5；⑥难以控制的高血压，血压持续>180/100 mmHg。

1.2 治疗方法 采用阿替普酶(rt-PA，德国勃林格殷格翰国际公司，50 mg/支)，按照0.9 mg/kg体质量静脉给药，10%药物在1～2 min内推注，其余溶于250 ml的0.9%生理盐水中，于60 min内静脉点滴完毕。监测患者生命体征，溶栓24 h内不使用抗凝剂和抗血小板药物，之后口服肠溶阿司匹林300 mg，每日1次，连续服用7日。

1.3 仪器与方法 采用Toshiba Aquilion ONE 640层CT机。平扫扫描参数：管电压120 kV，管电流420 mA，层厚5 mm，层间距5 mm，连续扫描获取25层图像。CTPI检查：采用MEDRAD VISRON CT高压注射器由肘静脉注入碘海醇50 ml(350 mgI/ml，北京北陆药业股份有限公司)，追加20 ml生理盐水(流率5.0 ml/s)，以基底核区为中心层面行连续动态灌注扫描，管电压80 kV，管电流150 mAs，延迟4 s，11～34 s行动脉期扫描，间隔2 s，35～60 s行静脉期扫描。使用Toshiba CT perfusion灌注软件进行后处理，人工勾画选取ROI，获取脑血容量(cerebral blood volume, CBV)、脑血流量(cerebral blood flow, CBF)和平均通过时间(mean transition time, MTT)等灌注参数及图像。将梗死核心区定义为治疗前CBV和CBF均降低区域，缺血半暗带定义为CBF降低而CBV正常或轻度升高、两者不匹配的区域。由2名具有5年以上诊断经验的影像科医师共同阅片，意见分歧时进行讨论，得到一致结果 。

1.4 血栓相关因子检测 选取血浆同型半胱氨酸(Hcy)、血管性假血友病因子(vWF)和a颗粒膜蛋白-140(GMP-140)作为检测指标，空腹采静脉血，分离血浆后进行检测。

1.5 评价神经功能和日常生活能力 采用NIHSS量表法评定神经功能，以Barthel指数(Barthel index， BI)积分法评定日常生活能力[2]；分别于治疗前和溶栓后7天观察各项指标。

1.6 统计学分析 采用SPSS 20.0统计分析软件。以χ2检验比较2组患者性别。计量资料均符合正态分布，以±s表示，采用t检验进行组间比较。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

观察组56例，男26例，女30例，年龄35～69岁，平均(49.6±7.2)岁；发病时间(2.35±0.36)h，其中26例<3.0 h，20例3.0～4.5 h，10例4.6～6.0 h。对照组44例，男、女各22例，年龄35～68岁，平均(49.6±8.1)岁；发病时间(2.29±0.18)h，其中22例<3.0 h，16例3.0～4.5 h，6例4.6～6.0 h。两组患者年龄、性别和发病时间差异无统计学意义 (P均>0.05)。

2.1 CTPI评价梗死核心区灌注差异 治疗前2组梗死核心区CBV、CBF和MTT差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗后2组CBV、CBF均有明显增高(P均<0.05)、MTT值明显降低(P<0.05)，且观察组CBV、CBF和MTT变化程度均明显高于对照组(P均<0.05)，见表1和图1、2。

图1 观察组患者，男，56岁 A.治疗前左侧大脑中动脉供血区大面积CBF减低，患侧23.62 ml/100 ml/(100 g·min)，健侧54.19 ml/(100 g·min)；B.治疗前左侧大脑中动脉供血区部分区域CBV明显减低，患侧1.80 ml/100 ml，健侧3.22 ml/100 ml；C.治疗前左侧大脑中动脉供血区MTT延长，患侧5.75 s，健侧4.87 s；D.治疗后原梗死区域CBF较前明显升高，患侧49.86 ml/(100 g·min)，健侧56.21 ml/(100 g·min)；E.治疗后原梗死区域CBV大部分恢复正常，患侧3.06 ml/100 ml，健侧3.37 ml/100 ml；F.治疗后原梗死区域MTT降低，患侧4.28 s，健侧3.87 s

2.2 血浆血栓相关因子水平 治疗前2组血浆Hcy、VWF和GMP-140水平无显著差异(P>0.05)。治疗后2组血浆Hcy、vWF和GMP-140水平明显降低 (P均<0.05)，且观察组变化程度明显高于对照组(P均<0.05)，见表2。

2.3 患者神经功能和日常生活能力 治疗前2组NIHSS和BI积分差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组患者NIHSS积分均明显降低(P均<0.05)、BI积分均明显增高(P均<0.05)，且观察组变化程度明显高于对照组(P均<0.05)，见表3。

3 讨论

在急性脑梗死时间窗内，静脉溶栓是主要治疗手段，正确使用溶栓药物可疏通闭塞血管，恢复梗死区血流灌注，挽救缺血半暗带，减轻神经细胞损失，降低致残率和死亡率。目前关于最佳溶栓时间尚存在争议，Meta分析[3]显示缺血性脑梗死发病3 h内静脉rt-PA溶栓显著提高生存率及非残疾比例[OR=1.53,95%CI(1.26,1.86)]。国际多中心随机双盲ECASS-Ⅲ研究[4]表明，对发病3.0～4.5 h患者进行rt-PA静脉溶栓治疗，能增加3个月良好预后率(OR 1.34%,95%CI 1.02～1.76)。2018年美国急性缺血性脑卒中管理指南[2]将静脉溶栓时间窗扩展至4.5 h，且经证实安全有效。但实际工作中，多数患者就诊时往往已错过最佳溶栓时间窗，而同样符合急性缺血性脑卒中溶栓标准的患者之间疗效却存在显著差异，提示以时间窗为指导的溶栓干预模式存在缺陷性，亟需其他可用以评价溶栓效果的客观指标。

表1 CTPI评价2组梗死核心区灌注差异(±s)

表1 CTPI评价2组梗死核心区灌注差异(±s)

组别CBV(ml/100 g)CBF[ml/(100 g·min)]MTT(s)观察组(n=56) 治疗前1.74±0.6114.02±3.2213.94±3.07 治疗后2.97±0.56∗23.23±4.57∗8.39±2.77∗ t值-11.6-11.911.7 P值<0.001<0.001<0.001对照组(n=44) 治疗前1.76±0.5713.96±3.1114.02±3.66 治疗后2.33±0.3816.11±4.2111.44±4.51 t值-5.49-2.383.4 P值<0.0010.0220.001

注：*：与对照组治疗后比较，P<0.05

表2 2组血浆血栓相关因子水平对比(±s)

表2 2组血浆血栓相关因子水平对比(±s)

组别Hcy(pg/ml)VWF(ng/ml)VWF(ng/ml)观察组(n=56) 治疗前21.23±6.0951.88±7.9276.16±12.77 治疗后10.57±8.58∗36.05±5.75∗55.11±7.89∗ t值8.1611.6213.31 P值<0.001<0.001<0.001对照组(n=44) 治疗前20.91±7.2752.01±11.2175.98±12.93 治疗后17.36±6.0939.95±6.1964.68±8.79 t值3.294.403.23 P值0.002<0.0010.0023

注：*：与对照组治疗后比较，P<0.05

图2 对照组患者，男，48岁 A.治疗前左侧侧脑室旁部分区域CBF减低，患侧41.26 ml/(100 g·min)，健侧56.89 ml/(100 g·min)；B.治疗前左侧侧脑室旁部分CBV明显减低区，患侧2.92 ml/100ml，健侧3.64ml/100ml；C.治疗前左侧侧脑室旁MTT稍延长，患侧4.89 s，健侧4.53 s；D.治疗后左侧侧脑室旁CBF减低区较前无明显变化，患侧43.83 ml/(100 g·min)，健侧57.31 ml/(100 g·min)；E.治疗后左侧侧脑室旁部分CBV明显减低区较前无变化，患侧2.83 ml/100 ml，健侧3.66 ml/100 ml；F.治疗后左侧侧脑室旁MTT稍延长，患侧4.70 s，健侧4.49 s

表3 2组患者神经功能和日常生活能力对比(±s)

表3 2组患者神经功能和日常生活能力对比(±s)

组别NIHSS(分)BI(分)观察组(n=56) 治疗前14.04±4.0553.97±12.34 治疗后2.07±0.36∗65.52±13.77∗ t值21.84-6.01 P值<0.001<0.001对照组(n=44) 治疗前13.98±3.0654.04±11.03 治疗后7.58±1.0759.88±9.12 t值13.05-2.32 P值<0.0010.03

注：*：与对照组治疗后比较，P<0.05

随着CTPI的推广应用，有学者[5]提出以影像学指导的基于脑组织缺血后病理生理改变的组织时间窗来代替旧的时间窗概念，也有研究者[6]认为有无缺血半暗带为是否进行溶栓的决定因素，根据不同CBF和CBV选择适当治疗方案可能是更佳选择。脑梗死后，半暗带组织CBF下降，但可通过自身调节保证血流在正常范围内，表现为CBV正常或者轻度增加；而梗死区组织调节功能丧失，CBF和CBV同时下降[7]。CTPI通过分析时间-密度曲线判断梗死区域脑组织的灌注状态，可显示缺血半暗带，反映脑缺血组织的病理生理学改变，从而有效指导溶栓治疗[8]。本研究中，观察组溶栓后梗死核心区和缺血半暗带区血流灌注明显增加，各项临床指标的改善均优于对照组，也证实了上述研究结果。

CTPI显示脑组织缺血半暗带能够拓宽溶栓治疗时间窗[9]。本研究结果表明，静脉溶栓治疗发病后4.5～6.0 h急性脑梗死患者，可获得积极疗效。有研究[10]发现CTPI存在半暗带的急性脑梗死患者，即使在出现症状8 h后接受溶栓治疗仍可获益，且未增加出血风险。邹梅等[11]以CTPI是否存在缺血半暗带筛选溶栓适应证的标准，治疗后14天临床治愈率明显高于未溶栓组，认为CTPI对选择不明发病时间急性脑梗死患者进行静脉溶栓治疗有一定指导意义。张志国等[12]发现，对超时间窗(>4.5 h)存在缺血半暗带的急性缺血性卒中患者进行溶栓治疗，同样能够明显改善神经功能，与<4.5 h患者无显著差异，且明显优于无缺血半暗带患者，认为CTPI对超时间窗急性缺血性卒中患者静脉溶栓治疗有重要指导意义。毕敏等[13]对CTPI存在缺血半暗带的发病6～9 h急性脑梗死患者进行前瞻性治疗，发现rt-PA溶栓效果优于常规抗血小板等，治疗超时间窗急性脑梗死安全、有效。

本研究选取发病<6.0 h、在治疗时间窗内的急性缺血性脑卒中患者，对于此类患者，CTPI存在缺血半暗带提示可自rt-PA溶栓治疗获益。既往研究[9,14]根据CTPI缺血半暗带存在情况，将静脉溶栓治疗时间窗延长至9 h，认为是安全有效的；但对于更长时间的急性缺血性脑卒中患者，溶栓治疗的有效性和安全性仍缺乏大样本研究证据。本研究中rt-PA溶栓治疗后24 h及7天，患者CTPI指标和临床指标均有改善，但缺乏更长时间的疗效评估，需大样本长期随访观察。既往研究[9，12,14]表明，治疗后30、90天，术前存在缺血半暗带患者神经功能评分优于无缺血半暗带者。因此，根据CTPI有无缺血半暗带选择是否进行rt-PA静脉溶栓治疗可能更适应临床需求，对治疗急性脑梗塞有重要价值。