桥粒斑蛋白基因自发突变致Carvajal综合征一例

张贝 刘莉娜 于建斌 李小红 张江安 任英豪

1郑州大学第一附属医院皮肤科 450052；2郑州大学第一附属医院遗传与产前诊断中心450052

Carvajal综合征是一种罕见的多系统受累综合征，以常染色体隐性遗传方式为主，偶见常染色体显性遗传［1］，临床主要特征为羊毛状发、掌跖角化病和扩张型心肌病［2］，故又称心脏皮肤综合征。其他临床表现还有牙齿发育异常、致心律失常性右室心肌病（arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy）及白甲［3］。已报道病例均以桥粒斑蛋白（DSP）基因突变为主，其他如桥粒芯蛋白2、桥粒胶蛋白、连接斑球蛋白（junction plakoglobin，JUP）基因突变也可引起本病［4］。本病临床罕见，检索 1998 年 1 月至2019年1月中国学术期刊网络出版总库、万方期刊论文数据库等17个中文数据库，未见Carvajal综合征报道。我们诊断1 例Carvajal 综合征，并对其DSP基因突变进行研究，现报道如下。

病历资料

先证者男，10 岁。出生时前额有卷曲的羊毛状发，呈黄褐色。3 岁时，手掌和足跖出现角化过度，随后皮损逐渐发展，蔓延至双手背、双足背、跟腱及踝部，双足跟处皮肤出现皲裂；部分指（趾）甲发育不良。5 岁时，患儿出现乳牙牙齿发育不良，齿列不整，缺齿，双侧后牙多颗缺失。患儿身高、体重、智力均正常，有复发性咽部感染史。父母均体健，非近亲结婚；患儿有2 位姐姐，均健康；家中无类似疾病史。皮肤科检查：前额及头顶部黄褐色羊毛状发（图1A），皮肤镜下毛发呈棕黄色与黑色，为无序的交错状排列，可见大的弯曲毛发（图1B）。双侧眉毛稀疏，呈黄褐色。双手掌、手背弥漫性皮肤粗糙、增厚、角化，部分指甲增厚、变形，表面粗糙；双足跖压力点处皮肤斑片状增厚、角化、粗糙，呈蜡黄色，足跟与踝处皮肤增厚、皮纹加深，见图2A ～2E。手指、足趾及踝关节活动正常，功能不受限。牙齿发育不良，齿列不整，双侧上颌第1、2 前磨牙及第2磨牙缺失，左侧下颌第2前磨牙及第1、2磨牙缺失，右侧下颌第2前磨牙和第2磨牙缺失，见图3A、3B。胸部X 线正位片示心影大小形态无异常。心电图示窦性心律不齐。心脏彩超示心内结构及功能无明显异常。血清心肌酶、肌钙蛋白、N端脑钠肽前体检查未见异常。

图1 Carvajal综合征患儿毛发异常 1A：前额头顶见卷曲羊毛状发；1B：皮肤镜下头顶部羊毛状发呈黄色与黑色，排列为无序的交错状 图2 手足皮损2A、2B：双手、足弥漫/斑片状掌跖角化；2C：跟腱及踝处皮肤粗糙、增厚、角化；2D、2E：手指、足趾皮肤增厚角化，部分指甲发育不良 图3 牙齿发育不良 3A：齿列不整，缺齿；3B：牙齿X线检查显示双侧多颗后牙缺失

基因检测

本研究获得郑州大学第一附属医院科研和临床试验伦理委员会批准（批件号2018-YB-05）。征得知情同意后，分别取先证者及其父母、100 例健康对照外周血2 ml，2%乙二胺四乙酸二钾抗凝，采用DNA 提取试剂盒“Mag-Bind Blood&Tissue DNA HDQ 96 kit”（美国Omega Bio-Tek公司）提取基因组DNA。 采 用 Ion Ampliseq Designer（https：//www.ampliseq.com/login/login.action）设计皮肤病相关基因引物Panel，应用Ion torrent PGM 测序平台（美国Thermo Fisher Scientific 公司）完成先证者二代测序及数据分析，结果显示，先证者DSP基因第14外显子发生杂合错义突变c.1790C＞T（p.Ser597Leu）。利用GeneTool 软件设计包含突变位点的DSP 基因引物（正向引物：5′-gttgctttgagtcccatctagtg-3′；反向引物：5′-ggcctcaaaaaacatccatactac-3′），并通过 PCRSanger测序法验证。结果显示，先证者DSP基因第14 号外显子存在杂合错义突变c.1790C＞T（p.Ser597Ler），导致编码蛋白第597 位氨基酸由丝氨酸突变为亮氨酸；其父母及100例健康对照中均未检测到该突变。见图4。

依据患者临床表现、DSP基因突变及辅助检查结果，诊断Carvajal综合征。

图4 先证者及其父母和健康对照DSP基因突变分析 先证者DSP基因第14外显子发生杂合错义突变c.1790C＞T（p.Ser597Ler），其父母及健康对照该位点均未发现突变

治疗经过

确诊后，建议患儿父母对其进行动态心脏功能评估，并在患儿出现任何疾病与不适时及时就诊。口服维生素AE 胶丸（每粒含维生素A 5 000 单位、维生素E 20 mg）1 粒隔日1 次；手足部外用阿达帕林凝胶每晚1 次。2 个月后复诊，手足部角化无明显改善，心脏彩超示心内结构及功能未见明显异常。6 个月后复诊，手足部角化无明显改善，头顶部毛发卷曲较前更加明显。复查心电图仍示窦性心律不齐，心脏彩超示三尖瓣反流（少量）。改为复方丙酸氯倍他索软膏手足部外用，每天2次。换药3个月后门诊随访，患儿手足皮损角化增厚较前轻度改善。第3次复查心电图仍示窦性心律不齐，心脏彩超示三尖瓣、肺动脉瓣少量反流。

讨 论

Carvajal 综合征于1996年被首次报道［5］。1998年，Carvajal-Huerta［2］报道一种以羊毛状发、掌跖角化病及扩张型心肌病为特征的家族性疾病，对7例患者家族谱系的研究显示，该病很可能是一种常染色体隐性遗传性疾病。2000年，Norgett等［6］首次发现DSP 基因的隐性突变c.7901delC 可引起广泛掌跖角化、羊毛状发及左心室扩张型心肌病，从而证实该病是一种由DSP 基因突变所致的罕见心脏皮肤综合征。

Carvajal综合征临床主要特征为卷曲的羊毛状发、掌跖角化病及扩张型心肌病，但也有报道合并其他临床表现如白甲、牙齿发育不良、听力异常、复发性咽部感染、腹泻、左室过度小梁形成（left ventricular hypertrabeculation）［3，7］、皮肤黏膜水疱［8］、剥脱性牙龈炎、角膜炎［9］等。在这些相关病例报道中，越来越多的DSP 基因突变类型被发现，如错义突变c.1678A＞T、纯和错义突变c.7111C＞A、杂合错义突变c.1691C＞T 等，且包括常染色体显性及常染色体隐性两种遗传模式［7］。但也有学者［1］报道合并牙齿发育异常的Carvajal综合征DSP及JUP基因并没有发现任何突变，提示Carvajal 综合征具有遗传异质性，或DSP基因以外的某些基因突变也可构成致病因素。另一方面，DSP基因杂合突变也可导致其他疾病，如条纹状掌跖角化病［10］，或心律失常性右心室发育不良（arrhythmogenic right ventricular dysplasia）［11］。因此，Carvajal 综合征的诊断由临床表型、基因突变及辅助检查共同确定。

Carvajal 综合征在临床上需要与Naxos 病鉴别。Naxos病临床表现为羊毛状发、掌跖角化病、心律失常性右心室发育不良/心肌病（arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy），继发于JUP基因突变［12］，为常染色体隐性遗传。除上述临床特征外，患者还可表现为青春期晕厥和/或持续性室性心动过速，在成年早期达到顶峰；部分可逐渐出现右心室或双心室器质性病变，约1/4 患者可于疾病终末期出现充血性心力衰竭。Carvajal综合征与Naxos 病部分表现重叠，但也存在差异。临床上，Carvajal综合征心脏体征为明显的左心室受累，且发病更早，主要为扩张型心肌病［13］，可合并牙齿发育不良，Naxos 病无牙齿发育不良［14］。心电图方面，Carvajal综合征主要表现为V1、V2或V3甚至蔓延至 V5 出现 T 波倒置［15］；Naxos 病主要表现为 V1-V3导联的T波倒置和/或QRS波延长、ɛ波以及完全或不完全的右束支传导阻滞。组织病理学上，Carvajal 综合征与Naxos 病表现出不同类型的心肌病，Carvajal 综合征双心室都可表现为非特异性扩张，组织学上显示心肌大量丢失和纤维化替代，但缺乏明显的脂肪纤维组织［16］；Naxos 病主要表现为心肌变性，右心室肌肉组织被脂肪纤维组织替代，在临床进展期行心脏活检可观察到淋巴细胞浸润。遗传学上，Carvajal 综合征继发于DSP 基因突变，Naxos 病继发于 JUP 基因突变，且 Naxos 病尚未发现显性遗传方式。有学者认为，Carvajal 综合征与Naxos 病可能为继发于异常桥粒的同种疾病的不同变异形式。有报道致心律失常性右室心肌病可合并有左心室扩张［17］，也有报道心律失常性右心室发育不良是Carvajal 综合征的临床表现之一［18］。由于两种疾病在临床症状上存在一定的重叠，基因筛查还是目前鉴别这两种疾病的最主要方式。

本例患者具有黄褐色卷曲的羊毛状发、掌跖角化病、牙齿发育不良3个症状，伴窦性心律不齐，未发现扩张型心肌病，临床表型尚不完整，但基因检测结果与Chalabreysse 等［19］报道完全一致，且未检测到JUP基因突变，未发现扩张型心肌病的原因可能为扩张型心肌病发生年龄存在差异，虽好发于青春期早期，也可见于50 岁以上患者［7，14］，也可能是DSP 杂合基因突变的表型存在异质性。Chalabreysse 等［19］报道的患者父亲携带突变基因，遗传方式为常染色体显性遗传，而本例患者父母均未携带该突变基因，患者为自发突变。

由于本病可合并扩张型心肌病，患者有猝死风险。因此，对于临床上疑似Carvajal 综合征的病例应及时进行基因诊断及心血管内科评估。未来的研究需更广泛地关注各基因突变间的相关性及特异性，因为尚不清楚某些突变是否比其他突变更容易导致严重并发症。本文病例提示，患者同时具备羊毛状发、掌跖角化病、牙齿发育不良时应高度关注其心脏功能，并进行相关基因突变检测，因为早期诊断和干预可能是改善预后的重要手段之一。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突