抗信号识别颗粒抗体阳性的皮肌炎/临床无肌病性皮肌炎患者临床特点分析

祝雪晴 薛珂 阮叶平 刁立诚 赵肖庆 杜联军 黎皓 曹华 郑捷

1上海交通大学医学院附属瑞金医院皮肤科 200025；2上海交通大学医学院附属瑞金医院放射科 200025；3上海交通大学医学院附属瑞金医院肿瘤科 200025

皮肌炎（DM）是一种累及皮肤和肌肉的自身免疫性疾病；临床上将以DM 典型皮损为主要表现、且在6 个月或更长时间内没有肌炎表现或实验室检查（如肌肉核磁共振或肌电图）仅显示轻微肌炎表现的病例诊断为临床无肌病性DM（clinically amyopathic dermatomyositis，CADM）［1］。DM和CADM都属于特发性炎症性肌病（idiopathic inflammatory myopathy，IIM）［2］。已有报道 IIM 特别是 DM 患者3%～40%合并肿瘤［3-4］。肿瘤可以发生在IIM 诊断前、诊断后或与IIM同时发生［5］，是影响患者预后的重要因素。目前对IIM 合并肿瘤的筛查除了传统的血清肿瘤标记物检测、电子计算机断层扫描（CT）等影像学检查外［5］，还包括检测血清中肌炎特异性自身抗体（myositis-specific autoantibodies，MSA）［6-8］。MSA不仅阳性率较高，而且与临床特征密切相关，在诊断中更具有特异性。

抗信号识别颗粒（SRP）抗体是一种针对SRP的MSA，1986 年由Reeves 等［9］在多发性肌炎（PM）患者血清中首次发现，被认为是免疫介导坏死性肌病（immune-mediated necrotizing myopathy，IMNM）的标记性抗体［10-12］。目前关于抗SRP 抗体阳性的DM/CADM 研究甚少，这可能与临床较少开展该抗体的血清学检查有关。本课题组自2011年以来在实验室常规开展DM/CADM 患者血清肌炎抗体的检测，现对抗SRP 抗体阳性DM/CADM 患者的临床特点进行分析。

资料与方法

1.临床资料：2015年6月至2017年7月上海交通大学医学院附属瑞金医院皮肤科病房收治90例DM/CADM患者，其中82例为成人DM/CADM，包括女40 例、男42 例；40 例为DM，42 例为CADM；年龄18 ～ 78（54.0 ± 1.7）岁，病程（9.5 ± 1.3）个月。8 例青少年DM/CADM（JDM/JCADM）中，4 例JDM，4 例JCADM；女7 例，男1 例；年龄2 ～ 15（7.8 ± 1.6）岁，病程（19.6 ± 8.4）个月。90 例均满足 DM［13］或CADM［14］诊断标准，首诊时采集患者血清。本研究经上海交通大学医学院附属瑞金医院伦理委员会批准（2016 临伦审第105 号），患者均签署知情同意书。

2.抗SRP 抗体检测：采用抗肌炎抗体谱IgG 检测试剂盒（EUROLINE Autoimmune Inflammatory Myopathies 16 Ag，德国Euroimmun公司），用免疫印迹法检测患者血清中抗SRP抗体，该检测膜中包被的抗原为重组SRP 蛋白，相对分子质量为54 000。如质控带出现强的颜色反应，且出现SRP抗原反应条带则判定为抗SRP抗体阳性。

3.肿瘤筛查：所有患者均行血清肿瘤标志物检查，同时进行鼻咽部CT、胸腹腔CT 以及乳腺和子宫附件B超等影像学检查。如有可疑病灶，以细胞学或组织病理学检查结果为确诊依据。

4.DM 皮损评分：采用DM 皮损面积和严重指数（cutaneous dermatomyositis disease area and severity index，CDASI）评分工具［15-16］。CDASI 总分范围 0 ～132，其中活动性评分范围0 ～100，损害性评分范围0 ～ 32。

5.统计学处理：全部数据均用GraphPad Prism 7.0 统计软件进行分析处理，计量资料使用±s 表示，正态分布的计量资料采用t检验，偏态分布的计量资料采用秩和检验（Mann-Whitney U检验），计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

1.DM/CADM 患者血清中抗SRP 抗体阳性率：90 例DM/CADM 患者中，11 例（12.2%）血清抗SRP抗体阳性，包括9 例成人DM/CADM，2 例JDM，5 例男性，6 例女性；79 例血清抗 SRP 抗体阴性，包括73 例成人（CADM39 例，DM34 例）和 6 例青少年（JCADM4例，JDM2例）。9例抗SRP抗体阳性的成人患者发病年龄（55.0±5.3）岁，病程（7.8±3.9）个月，与抗SRP 抗体阴性成人患者发病年龄［（53.9±1.8）岁，t=0.231，P=0.818］和病程［（9.7 ± 1.4）个月，t=0.444，P=0.658］差异均无统计学意义；2例抗SRP 抗体阳性的JDM 患儿的发病年龄分别为11 岁、6 岁，病程分别为 12 个月、1 个月。6 例阴性青少年患者发病年龄（7.5 ± 2.0）岁，病程（24.0 ±10.7）个月，两组间差异均无统计学意义（t值分别为0.255、0.892，均P＞ 0.05）。

40例成人DM与42例 CADM 患者抗 SRP 抗体阳性者分别有4例（10%）和5例（11.9%），阳性率差异无统计学意义（χ2=0.076，P=0.783）。4 例JDM患者中 2 例抗 SRP 抗体阳性，4 例 JCADM 均阴性，Fisher精确检验，P=0.429。

2.抗 SRP 抗体阳性/阴性 DM/CADM 患者合并恶性肿瘤情况比较：抗SRP 抗体阳性的9 例成人DM/CADM 患者中，7例合并恶性肿瘤，分别为鼻咽癌2 例，食管癌、胃癌、肺癌、乳腺癌和甲状腺癌各1例。抗SRP抗体阴性的73例成人DM/CADM患者中，23例（31.5%）合并恶性肿瘤。抗SRP 抗体阳性DM/CADM合并恶性肿瘤的发生率显著高于抗SRP抗体阴性患者，差异有统计学意义（χ2=7.394，P=0.006）。

抗SRP 抗体阳性的9 例成人DM/CADM 患者中，7例肿瘤患者发病年龄为（57.86±6.53）岁，2例非肿瘤患者分别为44岁和47岁。

7 例抗SRP 抗体阳性的肿瘤患者肿瘤诊断与DM诊断的间隔时间为（11.39±5.25）个月，与23例抗SRP 抗体阴性的肿瘤患者［（10.74± 2.65）个月］差异无统计学意义（t=0.117，P=0.908）。

3.抗 SRP 抗体阳性/阴性 DM/CADM 患者其他临床特征：11 例抗SRP 抗体阳性患者中10 例行CDASI 评分，总分为 18.1 ± 2.9。11 例患者均有眶周红斑，8 例有手部Gottron 征、颈前 V 区红斑等。值得注意的是，7例DM患者背部有淡红斑（肩部和腰椎部位出现红斑，但肩胛下缘无皮疹，即翼状征）。79 例抗SRP 抗阴性患者中，67 例行皮疹评估，其中20例（29.9%）有翼状征。抗SRP抗体阳性患者翼状征发生率高于抗SRP 抗体阴性患者（Fisher精确检验，P=0.028）。

11 例抗 SRP 抗体阳性 DM/CADM 患者中，3 例四肢近端肌肉压痛，6例双下肢近段肌力出现不同程度下降（3 例为Ⅲ级，3 例为Ⅳ级）。所有患者均无呼吸困难、吞咽困难、呼吸急促、干咳等症状。

4.抗 SRP 抗体阳性/阴性 DM/CADM 患者实验室检查结果比较：抗SRP 抗体阳性DM/CADM 患者天冬氨酸转氨酶（AST）、肌酸激酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）、红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）水平与抗SRP 抗体阴性患者差异均无统计学意义（P＞ 0.05），但抗核抗体（ANA）阳性率显著高于抗SRP抗体阴性患者，差异有统计学意义（χ2=6.053，P=0.014）。见表1。

11 例抗SRP 抗体阳性患者中6 例因出现肌酶升高、肌电图异常等被诊断为DM，另外5例诊断为CADM。10 例患者（6 例DM 和4 例CADM）行双大腿肌肉磁共振检查，显示肌群内异常信号8 例，肌群肿胀2例，皮下水肿2例，肌筋膜肿胀1例，2例无异常。6 例DM 患者均有不同程度肌力减退，肌肉活检示3 例肌纤维变性，且仅有少量淋巴细胞浸润，3例未见异常。

11例患者均行肺高分辨率CT（HRCT）检查，未见肺间质病变。心电图、心脏超声等检查均未见异常。

5.抗 SRP 抗体阳性 DM/CADM 患者的预后：在20 个月的随访期内，11 例抗SRP 抗体阳性患者中4例死亡，包括2例DM、2例CADM，均为肿瘤患者，因肿瘤转移或并发症死亡；失访2例。

表1 抗信号识别颗粒（SRP）抗体阳性/阴性的成人皮肌炎/临床无肌病性皮肌炎患者实验室检查结果比较

讨 论

SRP是位于胞质中的核糖核蛋白复合物，能识别分泌型和膜结合型蛋白并通过内质网调节蛋白转位。既往研究显示，抗SRP抗体阳性的IMNM患者有独特的临床和组织病理学特点，如患者常以严重肌炎急性起病，血清肌酶显著升高，对糖皮质激素等常规治疗抵抗，死亡率较高等［17］。而且，该抗体阳性IMNM 患者早期心脏受累较多见，而ILD 发生率较低［18］。目前认为该抗体多见于PM和IMNM患者血清中，国内外报道其阳性率差异较大。PM患者中抗 SRP 抗体阳性率为 1% ～ 11.9%［2，18-19］。Hamaguchi等［20］和Targoff［21］报道5% ～ 10%的PM或DM患者血清中有该抗体。抗SRP抗体在IMNM患者中阳性率约为16%［22］。研究显示，该抗体在IMNM患者中参与诱导肌纤维萎缩，对肌束再生有抑制作用［23］。但关于抗 SRP 抗体在 DM 和 CADM中的研究甚少，本文DM/CADM 患者抗SRP 抗体阳性率为12.2%。

多项研究表明，红皮病、皮肤大疱、上颚红斑、抗转录中介因子1 γ抗体阳性等提示DM合并恶性肿瘤风险增加［6，24］。国外两项研究各纳入 23 例（3 例有皮疹）和100 例（6 例有皮疹）抗SRP 抗体阳性IIM 患者，分别发现恶性肿瘤 2 例和 5 例［17，25］，但文献中并未提及皮疹和肿瘤的相关性。目前研究认为，抗SRP抗体阳性并未增加IIM 患者恶性肿瘤发生的风险［26］，甚至可能发挥着“保护性”作用。但亦有学者报道10例抗SRP抗体阳性的炎症性肌病患者中6例发生恶性肿瘤，肿瘤类型包括胃肠道肿瘤、胰腺癌、乳腺癌等［7］。本研究9例抗SRP抗体阳性的成人DM/CADM 患者中7 例合并恶性肿瘤，包括鼻咽癌、食管癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、甲状腺癌，均为实体肿瘤。这些发现提示，抗SRP抗体阳性患者肿瘤尤其是实体肿瘤的发生率显著升高。虽然抗SRP 抗体是否参与肿瘤的发生尚需探讨，但抗SRP 抗体阳性的DM 患者需要进行严格的肿瘤筛查，并且定期随访。

近期有研究者将DM 患者肩部和腰椎部出现红斑但肩胛下缘无皮疹的表现称之为翼状征，认为其与抗小泛蛋白样修饰酶（small ubiquitin-like modifier activating enzyme）抗体有关，可能对于患者出现严重的吞咽困难具有提示意义［27］。本研究中部分抗SRP 抗体阳性患者也具有这种特征性的翼状征，且其发生率显著高于抗体阴性患者。鉴于上述研究显示抗SRP 抗体阳性患者发生肿瘤风险增加，翼状征是抗SRP 抗体阳性患者的特征性皮损，因此，对该类患者进行肌炎抗体检测与肿瘤筛查是必要的。

在IMNM患者中，抗SRP阳性患者常表现为中重度肌无力，伴肌酶显著升高，肌肉磁共振表现为弥漫的肌肉受累、肌肉萎缩和脂肪替代［28］，肌肉病理表现为肌纤维坏死伴极少量炎症细胞浸润。但本研究发现，抗SRP 抗体阳性CADM/DM 患者可无肌力改变或仅有轻微肌痛等症状，肌酶水平升高或正常，甚至低于抗体阴性患者。本文10 例抗SRP抗体阳性DM/CADM患者中8例大腿肌肉磁共振有异常表现，包括肌肉和肌筋膜肿胀以及皮下水肿等，与既往文献中DM 的肌肉影像学改变相符，但病变范围并不呈弥漫性，也不同于IMNM患者典型的肌肉萎缩和脂肪替代等影像学改变。本研究提示，部分抗SRP抗体阳性的CADM患者虽然缺乏肌痛、乏力等肌肉受累的临床表现，但已有影像学上的亚临床肌炎表现。6例抗SRP抗体阳性DM患者中3例肌肉病理检查提示肌纤维变性，缺乏或仅有少量的炎症细胞浸润，与DM 或PM 通常具有的炎症性改变截然不同。抗SRP 阳性的DM 患者的肌肉病理表现可能更类似于IMNM，以肌纤维的变性、坏死、再生为主要表现，不伴或仅伴有极少量炎症细胞浸润。

既往针对IMNM的研究显示，抗SRP抗体阳性患者易合并肺间质病变、心肌受累等［18，29-30］。本文11例DM/CADM患者均无肺间质病变，亦无心脏结构和传导异常。抗SRP 抗体阳性DM/CADM 患者是否合并肺间质病变或心肌受累还需要更大样本的研究来进一步验证。

综上，本研究中DM/CADM 患者血清中抗SRP抗体阳性率为12.2%，抗SRP 抗体阳性DM/CADM患者翼状征发生率高，合并恶性肿瘤的可能性显著升高，未发现肺间质病变和心肌受累病例。血清抗SRP抗体的检测可能有助于早期评估DM/CADM的预后，对于该抗体阳性的DM/CADM 患者需要严格筛查肿瘤和密切随访。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突