细胞内的垃圾回收站

杨先碧

如果我们生活的周围环境比较肮脏，那么我们就很容易生病。为了避免垃圾给我们带来的不良影响，我们需要清除垃圾，一些垃圾甚至可以回收再利用。同样，如果生物的细胞不能及时清除垃圾，那么细胞就可能产生病变。因此，生物细胞进化出了一套可以清理垃圾的回收站，科学家称之为“自噬”系统。日本科学家大隅良典因为弄清楚了细胞的自噬原理，而获得了2016年诺贝尔生理学或医学奖。

细胞吃掉内部的垃圾

细胞每时每刻都在进行新陈代谢，在此过程中可能出现一些废弃或受损的蛋白质、脂肪等生物大分子和线粒体、高尔基体等细胞器。这些没用的生物分子或细胞器在细胞内晃晃荡荡，占据了细胞正常生物分子或细胞器的生存空间，影响了细胞的健康运行。

俗话说，自己酿的苦酒得自己喝。同样，细胞自己产生的垃圾得自行处理。细胞回收垃圾的方法很奇特，居然是把垃圾“吃掉”，因此，科学家称这种处理垃圾的方法为“自噬”，表面的意思是“自己吃自己”，而实质是吃掉细胞内产生的垃圾。

我们知道，常年忍饥挨饿的人常常长不胖，那是因为人体在饥饿的状态下会燃烧体内的脂肪来补充能量。这大概也算是人体的一种“自噬”行为吧。同样，细胞在饥饿的状态下也会自噬。它们不但把“垃圾”物质消耗掉，还会把健康的生物大分子和细胞器“吃掉”一部分，以避免自己被饿死。

细胞自噬依靠两大法宝：溶酶体和自噬体。溶酶体是分解蛋白质、核酸、多糖等生物大分子的细胞器。溶酶体具单层膜，形状多种多样，是直径为O.025～0.8微米的泡状细胞器，内含许多水解酶。溶酶体在细胞中的功能是分解从外界进入到细胞内的物质，也可消化细胞自身的局部细胞质或细胞器。当细胞衰老时，其溶酶体破裂释放出水解酶，消化整个细胞而使其死亡。

然而，“垃圾”如何进入溶酶体呢？这得依靠自噬体来运输。如果把溶酶体比作垃圾处理站，那么自噬体就像是环卫车。自噬体是一种囊泡，它在细胞内四处游走，寻找细胞代谢的废弃物和由外进入细胞的垃圾。找到这些垃圾之后，自噬体就把它们包裹进囊泡内，然后就近找到溶酶体，并和溶酶体自动“对接”，顺利地把垃圾传递给溶酶体进行回收处理。这一过程不但分解了垃圾，还为细胞提供了自我更新所需的营养和材料。

细胞“自己吃自己”，这听起来很可怕，但实际上这是生物在进化过程中出现的重要的自我保护机制。细胞自噬可以帮助生物有效地清除新陈代谢所产生的垃圾。细胞自噬是生物的一种重要的免疫机制。如同人体受伤后白细胞会增多一样，当外来意外伤害出现后，细胞自噬现象也会增多。比如，当细胞受到药物作用、射线照射和机械损伤时，细胞内自噬溶酶体的数量就会明显地增多。

当然，对细胞来说，有时候自噬的确有些可怕。自噬不但是细胞的“保护神”，而且可能是“勾魂者”。适量的自噬可以保护细胞正常运转，而过量的自噬则会杀死细胞。在病变的细胞（比如肿瘤细胞）中，也常可观测到比健康细胞更多的自噬性溶酶体。这就是生命企图用自噬来杀死病变细胞。虽然这也是对生命的一种保护，但是对这些单个的细胞来说，此时自噬就很可怕了。如果生物的自噬基因出现病变，也可能让自噬变得过强而“误杀”健康细胞。

细胞为什么可以自噬

大隅良典研究细胞自噬是从酵母的液泡开始的。酵母是一种结构十分简单的生物，它们是全身只有一个细胞的单细胞真菌，在有氧和无氧环境下都能生存。酵母的营养“器官”是液泡，其中储存着细胞内的一些代谢产物、酶类、无机盐类，以及酵母生长发育所必需的一些其他物质。

为了弄清酵母液泡内究竟发生了什么，大隅良典用光学显微镜对酵母液泡进行了长时间的观察。有一天，他突然注意到，酵母因缺乏营养而陷入饥饿状态后，会改变细胞内部组织，细胞内的液泡中出现了很多小颗粒。

这些小颗粒是从哪里来的？大隅良典又对其进行了长时间的观察，结果发现，当酵母处于饥饿状态时，细胞内会出现一些有开口的膜状小球，就如同“吃豆人”游戏中的那个“吃货”一样。这个小球就是自噬小体，它会不断吞噬细胞中的生物大分子和细胞器，吃饱后会闭上“嘴巴”（即膜的表面融合）。这个小球“吃饱”后会跑到液泡表面，张开“嘴巴”，它的膜开口和液泡的膜融合起来，形成一个可以交换物质的“小门”。球状自噬小体内的营养物质就通过这扇门进入液泡内，液泡内的降解酶忙活起来，把这些营养物质转化为酵母日常活动所需的能量。

接下來，大隅良典就开始寻找哪些基因与自噬小体的形成有关系。好在那时科学家已经完成了酵母的基因组测序，大隅良典所要做的工作就是筛选那些基因，找到真正可以控制自噬小体的基因。

大多数成功都不是一蹴而就的，是需要艰辛拼搏才能获得的。大隅良典经过5000多次的实验，才找到一个不能产生自噬小体的基因变异酵母。这个发现有什么意义呢？因为这个变异酵母不会产生自噬小体，那么它就缺乏相应的基因。只要把它的基因序列和普通酵母的基因序列对比，就可以知道哪些基因控制自噬小体了。通过这种看似笨拙实则巧妙的方法，大隅良典发现了15个关键基因与细胞自噬有关。这项重要的研究令大隅良典成为细胞自噬机制研究之父。

先天的基因决定了细胞自噬的功能，后天的环境对细胞自噬的影响也不容小觑。人体健康之所以受到外来物质侵害，有部分原因是这些物质影响了细胞自噬的正常进行。中国浙江大学医学院的研究人员沈华浩等人发现，环境污染可能让细胞自噬失效。研究人员己在小鼠等小动物中，通过阻断细胞自噬行为，成功论证了这一理论。研究发现，雾霾中的PM2.5等超细颗粒物进入人体呼吸道后，会被吞进呼吸道中的上皮细胞内，细胞试图将这些污染物进行消化。然而，雾霾超细颗粒中含有大量无机碳、重金属等有毒物质，很难被细胞自噬降解。久而久之，呼吸道细胞内就会沉积形成黑暗颗粒，继而诱发炎症反应和黏液高分泌，增加了哮喘、慢阻肺和肺癌等呼吸道疾病的发病率和病死率。

细胞自噬抵御疾病和衰老

大隅良典的发现有什么意义呢？诺贝尔评奖委员会在发布的新闻公报中指出，大隅良典的研究成果有助于人类更好地了解细胞如何实现自身的循环利用。在适应饥饿或应对感染等许多生理进程中，细胞自噬机制都有重要意义，大隅良典的发现为理解这些生理机制开辟了道路。如果生物细胞不能有效地自噬，那么生物就会生病、衰老甚至死亡。大隅良典對细胞自噬本质的认识，有利于医学界研究出抵御疾病和衰老的新方法、新药物。现在，细胞自噬已成为生物学领域最热门的话题之一。

举例来说，为什么老年人容易患阿尔茨海默病（俗称老年痴呆症）呢？这是因为随着年龄的增长，他们神经系统的细胞自噬相关的机制出了问题，导致淀粉样的错误折叠的蛋白不能被细胞及时清理，大量累积后导致一些神经环路的破坏。自噬是细胞进行自我挽救的一条强有力的途径，在神经元降解与细胞保护方面发挥毋庸置疑的作用。因此，科学家希望通过调节细胞自噬功能来让阿尔茨海默病患者找到被疾病抹去的记忆。

自噬在治疗癌症方面有很好前景。韩国科学技术院的一个研究小组发现，树突状细胞的自噬支持T细胞的抗癌活性。他们的实验表明，当树突状细胞中缺乏自噬相关的基因时，树突状细胞的T细胞活化以及抗癌免疫反应下降。研究人员希望通过开发强化树突状细胞自噬功能的药物来抗癌。树突状细胞是目前所知的功能最强的传递抗原的免疫细胞，因其成熟时伸出许多树突样或伪足样突起而得名。

美国芝加哥大学的研究人员发现，抑制乳腺癌患者肿瘤细胞的自噬过程，能够有效地阻断肿瘤细胞迁移。美国科罗拉多大学癌症中心的研究显示，肿瘤受到抗癌药物攻击时，一些较敏感的细胞死亡，但另一些有抵抗力的细胞存活下来。原因在于这些敏感细胞和抵抗细胞在自噬净化过程中表现的能力不同。这提示，在治疗癌症时可根据不同肿瘤细胞自噬的机理和过程配以不同药物，以取得更好疗效。

细胞内线粒体自噬是一类选择性自噬过程，通过特异性降解细胞内受损或者多余的线粒体，完成对细胞代谢水平和命运决定的调控。中国科学院上海营养与健康研究院的科学家钱友存等人发现，细菌感染通过诱导自身巨噬细胞内的线粒体自噬反应，来促进自身的存活。这项研究成果深化了人们对于细胞内线粒体自噬生理学功能的理解，为抗感染治疗提供了新的分子靶点和治疗思路。针对细胞内线粒体自噬的干预手段，可能对帕金森病、亨廷顿舞蹈病等神经退行性疾病具有治疗潜力。目前正在进行药理学筛选，一些合成的和天然的化合物已被证明可以调节细胞内线粒体自噬。

细胞自噬还能影响生物的寿命。中国科学院昆明动物研究所研究人员肖富辉等人，对171名海南百岁老人和近亲进行了RNA测序分析，发现这些百岁老人的细胞自噬功能比一般人强。该研究团队从长寿老人身上筛选出4个特别的基因，这4个基因的功能强化后可以增强细胞的自噬功能，并延缓细胞衰老。肖富辉还发现，通过饥饿诱导的方法可以增强细胞的自噬功能，把在衰老过程中产生的损伤和有害物质消化掉，并利用降解产生的物质进行代谢利用，释放出能量维持机体生存。不过，他也提醒，可不能为了健康长寿而不吃饭，在保证生物体必需的营养成分的情况下，限制摄入的总热量是一种不错的选择。

自噬是一个非常复杂的细胞生物学现象，还有许多有关自噬的问题，科学家们并没有完全了解，自噬现在还处于基础研究阶段，尚没有相关的“神药”出现。我们相信，随着科学家对自噬现象不断深入的了解，未来保障健康和延缓衰老的医疗手段将越来越多，我们的生活将越来越美好。

（责任编辑张虹）

细胞自噬和诺贝尔奖

最旱研究细胞自噬并提出这一概念的是比利时科学家克里斯汀·德·迪夫。他在20世纪50年代通过电子显微镜观察细胞的内部情况时，发现溶酶体是细胞内的一种细胞器，其功能是处理细胞摄入的营养物质并分解较大的颗粒。与此同时，他也发现了自噬现象。并且在1963年溶酶体国际会议上首先提出了“自噬”的概念。因此，他和他的同事、电子显微镜专家克洛德、帕拉迪分享了1974年诺贝尔生理学或医学奖。

既然细胞自噬现象旱就被科学家发现了，还为此获得过诺贝尔奖。那么，大隅良典凭啥再次获得诺贝尔奖呢？事实上，一项重大的科学发现不是一下子就很完善的，需要许多科学家不断地努力研究。在诺贝尔奖颁发100多年来，有一些奖项就是重复颁发给某个重要的研究领域的。大隅良典的贡献不是发现了细胞自噬现象。而是弄清楚了细胞自噬的过程和管理细胞自噬的基因。用科学的语言来说，他发现了细胞的“自噬机制”。