米力农短期小剂量给药联合无创呼吸机治疗心力衰竭合并Ⅱ型呼吸衰竭的重症肺源性心脏病高龄患者的临床疗效和安全性

熊 鑫 刘 领 何彦侠 赵惠敏 薛 兵

(北京市垂杨柳医院呼吸内科，北京市 100022，电子邮箱：qiyi_123654163.com)

慢性肺源性心脏病是呼吸系统的常见病，我国>14岁人群该病患病率约为4.8‰[1],反复急性发作可导致心肺功能急剧下降，晚期常合并Ⅱ型呼吸衰竭、心力衰竭，病死率极高，属于临床常见危重症。近年已有研究证实米力农可改善慢性肺源性心脏病合并心力衰竭患者的运动耐量及心功能，同时可降低肺动脉压[2]。本研究探讨米力农联合无创呼吸机治疗心力衰竭合并Ⅱ型呼吸衰竭的重症肺源性心脏病高龄患者的临床疗效及安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年1月至2018年10月于本院呼吸内科住院治疗的62例慢性肺源性心脏病患者。所有患者符合慢性肺源性心脏病诊断标准[3]。纳入标准：(1)年龄≥80岁；(2)入院时同时符合Ⅱ型呼吸衰竭和心力衰竭诊断标准[4](血氧分压<60 mmHg，同时伴有二氧化碳分压>50 mmHg，具有明确器质性心脏疾病，典型的心衰症状)；(3)NYHA心功能分级[5]均为心功能Ⅲ～Ⅳ级患者，并伴有心功能不全急性加重表现；(4)血压≥90/60 mmHg；(5)需应用无创呼吸机治疗并可配合并耐受无创呼吸机使用。排除标准：(1)患有急性心肌梗死、不稳定性心绞痛、严重心律失常、严重肝肾疾病、糖尿病、肿瘤以及重症感染患者；(2)入院24 h内发生心肌梗死或死亡的患者。所有患者入院时均合并不同程度的肺炎，合并基础疾病情况：慢性阻塞性肺疾病22例，支气管哮喘15例，肺结核6例，支气管扩张症4例，慢性支气管炎3例，肺间质疾病3例，肺血管炎3例，肺栓塞2例，反复肺炎2例，胸廓畸形1例，睡眠呼吸暂停综合征1例；并发症：合并高血压56例，冠心病49例，陈旧性心肌梗死14例，肾功能不全39例，心律失常36例，慢性心房纤颤28例，房性期前收缩9例，室性期前收缩8例，2型糖尿病23例，脑血管病17例，低蛋白血症34例，贫血28例，胸腔积液28例，癫痫4例，风湿性免疫疾病4例。按随机数字表法分为治疗组和对照组，各31例。治疗组男性18例，女性13例，年龄80～91(85.4±3.8)岁。对照组男性17例，女性14例，年龄80～94(84.8±3.7)岁。两组的性别、年龄差异均无统计学意义(P>0.05)。家属及患者均同意参加本研究并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 两组患者入院后均给予无创呼吸机联合吸氧、心电监测、出入量控制、解痉、平喘、抗炎，以及纠正电解质紊乱、控制心律失常治疗，给予硝酸异山梨酯泵入扩管，间断呋塞米利尿，小剂量毛花苷C强心治疗。治疗组除上述基础治疗外，加用乳酸米力农注射液(山东鲁南制药厂，批号：171905022)20 mg加入50 mL生理盐水中，初始治疗时给予负荷量4.2 mL/h泵入给药，1次/d，此后改以2.1 mL/h泵入给药。两组均连续治疗7 d。

1.3 观察指标 (1)治疗前及治疗7d后查血气分析PaO2、PaCO2以判断Ⅱ型呼吸衰竭改善情况。(2)治疗前及治疗7 d后采用纯态氧介导化学发光法检测两组患者的脑利钠肽水平以判定心力衰竭改善情况，检测试剂购自西门子公司(批号：EF0114)。(3)观察两组患者治疗过程中的不良反应发生情况。

1.4 疗效判定 治疗7 d后评估两组治疗效果。显效:患者原有的咳嗽、咳痰、喘憋症状减轻，下肢水肿消退，复查PaO2、PaCO2、脑利钠肽明显改善(即血气分析Ⅱ型呼吸衰竭纠正，脑利钠肽接近正常)，病情平稳。有效：患者原有的咳嗽、咳痰、喘憋症状有所减轻，下肢水肿部分消退，复查PaO2、PaCO2、脑利钠肽部分改善(即血气分析Ⅱ型呼吸衰竭较前改善，脑利钠肽较前下降，但未恢复正常或仅1项恢复正常)，病情初步得到控制。无效：治疗后咳嗽、咳痰、喘憋症状无好转或改善不明显、甚至加重，或PaO2、PaCO2、脑利钠肽改善不佳，以及出现严重不良反应被迫停药。若治疗过程中患者死亡，则该患者归为治疗无效。治疗有效率(%)=(显效+有效)例数/总例数×100%。

1.5 统计学分析 采用SPSS 21.0软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料以(x±s)表示，组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料以[M(P25，P75)]表示，比较采用秩和检验；计数资料以例数或百分比表示,比较采用χ2检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后PaO2、PaCO2、脑利钠肽水平比较 治疗前两组PaO2、PaCO2、脑利钠肽水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗后两组PaO2均高于治疗前，PaCO2、脑利钠肽水平均低于治疗前(均P<0.05)，但两组的PaO2、PaCO2、脑利钠肽水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表1、表2。

表1 两组治疗前后PaO2 、PaCO2、脑利钠肽水平比较(x±s)

组别n脑利钠肽(pg/Ml)治疗前治疗后u值P值治疗组313 750(1 990,6 770)1 025(643,5 520)3.723<0.001对照组312 870(1 752,6 540)2 346(584,6 433)3.625<0.001 t值-0.535-0.472P值 0.593 0.637

2.2 两组疗效比较 治疗组治疗有效25例，治疗有效率为80.65%；对照组治疗有效16例，治疗有效率为51.61%。治疗组治疗有效率高于对照组(χ2=5.833，P=0.016)。

2.3 两组患者不良反应发生情况 治疗组出现不良反应6例，其中1例新发室性心动过速，停用米力农后好转，另5例为新发急性心肌梗死。5例新发急性心肌梗死患者中，1例心肌梗死表现为难以纠正的顽固性低血压伴有快速心房纤颤、新发大面积脑梗死，最终患者死亡；1例心肌梗死表现为原有心衰症状加重，大汗，不能平卧，后出现神志障碍，不除外新发脑血管病，考虑大面积脑梗死可能，病情较重，未进行头部影像学检查确诊，频发室性早搏，最终患者死亡；1例心肌梗死表现为原有心衰症状加重，二氧化碳潴留加重，肺性脑病，嗜睡，频发室性早搏，最终患者死亡；2例心肌梗死表现为新发快速心房纤颤，停用米力农及对症治疗后好转。对照组出现不良反应9例，其中低血压2例，剧烈头痛2例，颜面潮红、大汗1例，停用单硝酸异山梨酯后症状均消失；2例患者喘憋症状加重，转至重症监护病房行气管插管，有创呼吸机治疗后好转；死亡2例，其中1例治疗过程中出现急性心肌梗死，肾功能衰竭，1例出现持续高热，新发大面积脑梗死，进行性少尿，肾功能衰竭。治疗过程中，治疗组发生心肌梗死5例(16.1%)，对照组发生心梗1例(3.2%)，两组心肌梗死发生率差异无统计学意义(χ2=1.161，P=0.198)。治疗组死亡3例(9.7%)，对照组死亡2例(6.5%)，两组死亡率差异无统计学意义(χ2=0.000，P=1.000)。

3 讨 论

慢性肺源性心脏病多继发于慢性阻塞性肺疾病、肺间质纤维化、支气管扩张、肺栓塞等慢性肺组织疾病或肺血管疾病，发病率随年龄增长、病程延长而增高[6]，常并发Ⅱ型呼吸衰竭、心力衰竭而危及患者生命。呼吸衰竭可使红细胞、免疫球蛋白增加，微循环障碍，进一步加剧组织缺氧，加重肺动脉高压；细菌内毒素损伤及微循环障碍可使心肌收缩、舒张功能明显下降，加重右心负荷，进而导致全心衰竭[7-8]。高龄患者各组织器官储备能力明显下降，又常常合并多种基础疾病，特别是心脑血管疾病及糖尿病，且常有营养不良，导致预后更差。因此，高龄慢性肺源性心脏病患者在治疗过程中应重点监测心、肺、肾功能，加强营养补充，抗心衰治疗的同时应注意保障重要器官的血供，及时发现病情加重趋势，尽早给予准确、有效的治疗，从而改善预后，提高生存率。

肺源性心脏病、Ⅱ型呼吸衰竭合并心力衰竭的治疗原则是在抗感染、改善通气、纠正呼吸衰竭及酸碱平衡电解质紊乱的前提下，再给予扩管、利尿及强心治疗。肺源性心脏病患者因长期缺氧及不同程度的电解质紊乱，使机体对洋地黄类药物的敏感性增加，导致心律失常甚至猝死风险增加。而高龄患者肝肾功能较差，药物代谢所需时间更长，因此，对肺源性心脏病合并心力衰竭的高龄患者使用洋地黄应持慎重态度[9]；利尿剂虽可减轻心脏容量负荷，迅速缓解心力衰竭症状，但可进一步加重电解质紊乱以及血容量不足，导致心律失常风险增加[10]；气道湿化不够，导致痰液黏稠，不易排出，易形成痰栓，从而增加内源性呼气末正压，影响无创呼吸机使用效果。因此，这两类药物对于使用无创呼吸机治疗心力衰竭合并Ⅱ型呼吸衰竭的高龄重症肺源性心脏病的患者存在一定限制，临床上亟须一类更安全、有效的药物。近年已有研究证实，静脉注射小剂量米力农用于治疗慢性肺源性心脏病合并心力衰竭具有良好的近期疗效和安全性[11]。

米力农是一种新型的非洋地黄、非拟交感胺类正性肌力药物，属于第二代磷酸二酯酶抑制剂，可以减少细胞内环磷酸腺苷的降解，增高Ca2+内流，产生正性肌力作用，还可扩张血管[12]，降低心脏前后负荷及肺循环阻力[13]，增强心肌的舒张功能[14]，在扩张血管的同时也不会出现明显的反射性心率增快，对心肌氧耗影响不大[15]，还可轻度兴奋呼吸中枢，舒张支气管，增加通气量，从而改善缺氧和减轻二氧化碳潴留，可增加右心搏出量和氧的运输能力[16]。上述特点使得米力农对心力衰竭具有显著的治疗作用[17]，特别是对血管扩张药物及利尿剂不耐受或反应不佳的患者尤其有效[18]。有Meta分析结果显示，米力农甚至可以提高急性心肌梗死后急性左心力衰竭患者的左室射血分数和心排血量[19]。本研究结果显示，治疗后两组PaO2高于治疗前，PaCO2、脑利钠肽水平低于治疗前(P<0.05)，但两组上述指标差异无统计学意义(P>0.05)，且治疗组治疗有效率高于对照组(P<0.05)，证实了米力农短期(≤7 d)、小剂量泵入给药联合无创呼吸机治疗肺源性心脏病合并呼吸与循环衰竭高龄患者的疗效优于传统治疗。

虽然米力农有上述诸多优势，但安全性方面也应引起临床重视。其扩血管作用易导致低血压，特别是同时应用利尿剂及硝酸酯类药物时。目前，已经有较多米力农导致低血压的报道[20-22]，本研究中也出现了顽固性低血压患者1例，此外还有2例新发大面积脑梗死，因此在米力农使用过程中应严密监测血压变化及出入量，以保证重要器官尤其是心、脑、肾的灌注。临床中若患者血压出现明显下降趋势，即使尚在正常范围，也应及时调整治疗方案，同时评估是否存在低血容量情况。若患者本身曾出现低血压则建议尽量避免使用米力农，以免发生无法纠正的低血压。临床证实米力农对肺心病治疗有效，但有加快房室结传导的风险，从而增加室性心律失常的发生率[23]，尤其在输注速度过快时，更易造成室性期前收缩的发生[24]。米力农联合艾司洛尔治疗可明显降低合并轻度快速心律失常和低心排血量的感染性休克患者的心率，改善心肌做功效率和组织灌注[25]，但尚未有关于该疗法在高龄呼吸循环衰竭患者中应用的报道。本研究中，两组患者的心肌梗死发生率、死亡率差异均无统计学意义(均P>0.05)，提示米力农的安全性可能稍差，有存在诱发心肌梗死的可能，但并未增加死亡风险。但分析本研究治疗组中的5例新发心肌梗死发现患者均存在冠心病等基础心脏病，其中4例存在陈旧性心肌梗死病史，而且本研究入组例数较少，研究结论或需大规模临床研究进行佐证。米力农增加心肌收缩的同时增加了心肌耗氧，冠心病患者冠状动脉各分支血管本已存在较多斑块或狭窄，Ⅱ型呼吸衰竭时的缺氧导致重要器官血管收缩，狭窄进一步加重，故而其治疗中出现急性心脏血管闭塞事件的可能性增加。同时，由于米力农并不能逆转心力衰竭的自然病程，而且存在导致室性心律失常、诱发心肌缺血、加速心脏原有基础病变的进展、增加死亡率等副作用[26]，临床不建议长期应用。

综上所述，米力农短期(≤7 d)、小剂量联合无创呼吸机治疗心力衰竭合并Ⅱ型呼吸衰竭的重症肺源性心脏病高龄患者效果显著，但其可能增加急性心肌梗死发生风险，应用前应评估患者的心脏血管条件，曾患心肌梗死的患者尤应谨慎应用，应用过程中应严密监测血压、心肌酶及心电图变化。但本研究样本量较少，所得结果有待进一步行大样本临床研究加以证实。