吉非替尼治疗非小细胞肺癌的临床进展

王雯珺 王中奇

上海中医药大学附属龙华医院肿瘤二科，上海市 200032

肺癌是全球恶性肿瘤中发病率和死亡率最高的肿瘤之一，肺癌分小细胞肺癌和非小细胞肺癌(Non-small-cell lung cancer，NSCLC)，其中超过75%的是非小细胞肺癌。早期肺癌的临床表现并不典型，所以当患者出现胸闷气急、咳嗽、消瘦等呼吸系统症状时，多数已是肺癌晚期，手术很难达到根治的效果，大多采用放疗或化疗。而目前一线化疗(以铂类药物为基础)的中位生存期仅10个月[1]。通过对NSCLC致病机制的研究，发现表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor，EGFR)在人体中广泛表达，它发挥着抗肿瘤细胞凋亡和促进肿瘤细胞过度生长的作用，成为目前治疗NSCLC的有效靶点[2]。吉非替尼(Gefitinib)是最早应用于治疗NSCLC的靶向药物之一。它通过可逆性地与EGFR酪氨酸激酶催化区域上的Mg-ATP位点的结合，阻滞EGFR自身和底物的磷酸化，切断与肿瘤细胞的生长、增殖、血管生长、抗凋亡相关的信号通路，进而抑制肿瘤细胞的生长[3]。而在亚裔非小细胞肺癌中近40%的患者存在EGFR基因的突变。EGFR突变者对EGFR-TKI的有效率为50%～80%，野生型患者的有效率仅仅为10%～15%。为了延长生存期、减少不良反应、克服耐药性，研究者灵活运用多种治疗方式，并取得较好的疗效。现将近年来吉非替尼的治疗进展、不良反应及耐药等方面的最新研究进展综述如下。

1 吉非替尼单药治疗非小细胞肺癌患者

1.1 吉非替尼单药一线治疗非小细胞肺癌EGFR突变患者 早期多项国际大型研究中使用吉非替尼单药一线治疗晚期NSCLC患者，发现EGFR基因突变型患者的疗效尤为突出，患者在无进展生存期、缓解率及生活质量等方面较化疗有显著获益。例如在日本WJ-TOG3405[4]研究中，入组172名EGFR基因突变的初治NSCLC患者(分期：ⅢB/Ⅳ)，治疗组口服吉非替尼(250mg/d，n=86)，化疗组给予顺铂+紫杉醇化疗。研究发现治疗组的无进展生存期(Progression-free survival，PFS)与中位无进展生存期(median progression-free survival，mPFS)均明显优于化疗组，差异均有统计学意义(P<0.000 1)。并且骨髓抑制、脱发和乏力更常见于化疗组。Patil VM等人[5]同样选取了290名EGFR基因突变的肺腺癌初治患者(分期：ⅢB/Ⅳ)，治疗组口服吉非替尼，化疗组予培美曲塞和卡铂，结果发现客观缓解率(Objective response rate，ORR)治疗组优于化疗组(P<0. 005)，且中位无进展生存期比化疗组具有优势(P<0.05)。结论得出吉非替尼更能延长患者的无进展生存期，并且发现印度患者的mFPS与全球其他种族(欧洲、中国、日本和澳大利亚等)研究结果相类似。IPASS[6]是一项评估以亚裔晚期NSCLC患者为对象的临床试验，吴一龙等人收集1 217例肺腺癌患者，治疗组口服吉非替尼，化疗组予卡铂+紫杉醇。研究得出无论患者的EGFR基因是否突变，治疗组中的无进展生存期均高于化疗组(P<0.001)，而EGFR突变的患者则受益明显。

1.2 吉非替尼单药二线治疗非小细胞肺癌患者 非小细胞肺癌的患者EGFR基因阴性或者未检出的情况下，一线治疗常选择化疗延长生存期，但如果出现复发或进展，则应进行二线治疗，如果继续化疗，有效率往往更加有限，缓解期短，病情很快再次出现进展。张璐等人[7]对未接受化疗和曾接受以铂类为主的化疗后疾病进展的NSCLC患者，均予口服吉非替尼治疗。结果发现化疗并不影响吉非替尼的疗效(P=0.055)，而女性肺腺癌患者获益更多(P=0.044)。Jong-Mu Sun等人[8]收集了135例从不吸烟、化疗失败的晚期肺腺癌病例，EGFR基因突变情况不限，分别予吉非替尼或培美曲塞。研究发现二线治疗使用吉非替尼比培美曲塞在PFS和ORR方面更具有优势(P<0.001)。宋霆婷等人[9]收入一线化疗方案后失败的NSCLC患者，随机分为吉非替尼组和培美曲塞组各60例。最终得出吉非替尼二线治疗晚期NSCLC的中位总生存期、1年生存率、中位无进展生存期均显著优于培美曲塞(P<0.05)，同时不良反应发生率低(P<0.05)。颜劲等人[10]收集了60例一线铂类化疗失败的NSCLC患者，随机分成吉非替尼组和多西他赛组，发现吉非替尼组临床有较高的总有效率和疾病控制率(P<0.05)，且不良反应较轻，患者耐受性好。

2 吉非替尼联合治疗NSCLC患者

2.1 吉非替尼联合化疗一线治疗非小细胞肺癌EGFR突变患者 吉非替尼对EGFR基因突变型患者的一线用药优于化疗，但是一旦出现耐药，就会导致疾病进展，预后效果较差，因此靶向药物联合化疗一线用药，能否延长PFS，延缓耐药性的发生，成为目前研究的热点。化疗与吉非替尼联用可分为同期给药和序贯给药。Ying Cheng等人[11]收集了EGFR基因突变的东亚地区NSCLC初治患者，随机分成吉非替尼同期联合培美曲塞组(n=126)和单纯口服吉非替尼组(n=65)，结果发现联合治疗能显著增加PFS(P=0.029)，延缓疾病进展的发生，虽然不良反应较多，但是临床是可以治疗缓解的。韩伟等人[12]选取未经治疗、EGFR突变的肺腺癌患者45例(分期：Ⅲb/Ⅳ期)，随机分为观察组(n=22)和对照组(n=23)。观察组给予顺铂+培美曲塞+吉非替尼序贯治疗，对照组给予吉非替尼单药治疗。研究发现观察组的有效率、疾病控制率均优于对照组，无进展生存期和总生存期也长于对照组(P<0.05)，且不增加药物的不良反应。金波等人[13]收入61例EGFR基因突变的初治晚期肺腺癌患者，随机分成三组，A组(n=20)予AC方案化疗(培美曲塞+卡铂，d1)序贯联合吉非替尼(d5～21),每4周为1个周期；B组(n=20)单纯用AC方案化疗(方案同前)；C组(n=21)单纯口服吉非替尼。结果发现吉非替尼早期联合化疗可以延长患者的中位PFS、1年生存率、总体缓解率，并延缓了吉非替尼的耐药，使患者获得更长的生存周期。

2.2 吉非替尼联合化疗二线或三线治疗非小细胞肺癌患者 失去手术机会的EGFR基因突变的患者，一线治疗往往选择吉非替尼，但当吉非替尼出现耐药时，临床就需要选择其他的治疗方案。Jean-Charles Soria等人[14]对265例EGFR基因突变、一线治疗吉非替尼后耐药的患者，予以二线治疗，治疗组予吉非替尼同时联合化疗(吉非替尼250mg/d，顺铂75mg/m2+培美曲塞500mg/m2d1，n=133)，对照组予安慰剂同时联合化疗(顺铂75mg/m2+培美曲塞500mg/m2d1，n=132)。结果发现二线治疗再次使用吉非替尼并联合化疗并未延长患者的PFS(P=0.27)，且严重不良反应偏多。李冬杰等人[15]研究了吉非替尼联合培美曲塞治疗吉非替尼二线治疗病情进展后肺腺癌的疗效及安全性。患者均为一线化疗失败后给予吉非替尼二线治疗有效后病情再次进展。将74例患者随机分为观察组(n=36)和对照组(n=38)两组。观察组采用培美曲塞+吉非替尼；对照组患者单用培美曲塞。结果发现联合使用的中位进展时间和PFS更长，且提高了患者的生活质量，有望成为NSCLC患者的三线治疗方案。

2.3 吉非替尼联合单抗治疗非小细胞肺癌患者 贝伐单抗是一种血管内皮细胞生长因子(VEGF)抑制剂，通过阻断VEGF通路，抑制肿瘤的生长，临床上，也常与吉非替尼联合使用治疗NSCLC。EiKi Ichihara等人[16]收集了42例EGFR基因突变的肺腺癌患者，一线治疗同时予吉非替尼和贝伐单抗，结果发现1年PFS是56.7%，mFPS是14.4个月，并且发现19号外显子突变的患者比21号外显子突变的患者拥有更长的mPFS。徐彩虹等人[17]收集了90例NSCLC患者，随机分成对照组(n=45)和实验组(n=45)，对照组单纯予吉非替尼，实验组予吉非替尼联合贝伐单抗。研究结果发现，贝伐单抗联合吉非替尼能提高总有效率(P<0.05)，并未增加患者的不良反应。林顺欢等人[18]收集了100例EGFR基因阳性的NSCLC患者，治疗组(n=50)为贝伐单抗联合吉非替尼，对照组(n=50)为单纯吉非替尼。结果发现，联合治疗能延长患者PFS，不良反应两组均可耐受，无需停药。

2.4 吉非替尼联合中医药治疗非小细胞肺癌 中西医结合治疗中晚期肺癌使越来越多的患者获益。通过个性化辨证施治，起到扶正培本、减毒增效的作用，提高了患者生活质量，延长了患者生存期，且中医药无明显毒副作用。研究表明吉非替尼联合中医药治疗中，中医药对吉非替尼同样起到增效的作用，提高患者的生活质量。刘迎丽等人[19]选取NSCLC患者112例，对照组予单纯吉非替尼治疗，观察组在对照组治疗基础上给予中医辨证治疗，观察治疗后各组的临床指标。通过研究发现，结合中医药治疗能显著提高临床总有效率、降低不良反应、提高患者的生活质量评价以及延长生存期(P<0.05)。弓剑[20]将60例符合入选标准的NSCLC患者随机分为治疗组31例和对照组29例，对照组采用吉非替尼治疗，治疗组在对照组基础上加用沙参麦冬汤加味治疗。得出治疗组总有效率(CR+PR+SD)为90.32%，明显优于对照组的86.20%(P<0.05)，且生活质量也明显优于对照组(P<0.05)。王晓莉等人[21]收集70例中晚期NSCLC患者，观察组(n=35)行吉非替尼联合平消胶囊治疗，对照组(n=35)行单纯吉非替尼治疗。研究得出两组治疗有效率和疾病控制率差异无统计学意义，而吉非替尼配合中医治疗能有效提高患者的生存质量和免疫功能，减少不良反应发生率。

3 不良反应及用药安全性

3.1 不良反应的临床表现 临床常见的吉非替尼不良反应为皮疹、痤疮、腹泻、恶心及食欲不振等，男性中老年患者的不良反应发病率较高，但通常是可逆的。不良反应一般在服药后的第1个月之内出现，且大多不良反应出现1周左右，最快在2d内发生，最迟的2年后发生，大多患者在停药后能得到缓解，可耐受。呼吸系统方面的不良反应发生率虽然低，但是死亡率最高，如间质性肺炎、双侧继发性气胸、急性肺损伤等，预后较差。因此，医务人员应及时发现并治疗药物不良反应(Adverse drug reactions，ADRs)。

3.2 吉非替尼引起的不良反应的治疗 皮肤及附件的ADRs多在用药后的1周左右出现，患者一般能耐受。常规处理可用抗组胺药，例如使用苯海拉明、氯苯那敏等涂抹。或者同时配合中医药治疗，例如甲沟炎可予金银花水浸泡后擦干并涂抹环丙沙星、莫匹罗星等抗感染药物。郭慧茹等[22]的研究发现口服养阴清热解毒法能够减轻EGFR-TKI治疗后出现的皮肤不良反应。消化系统的ADRs多数为腹泻，程度为Ⅰ～Ⅱ级时，患者无须特殊处理；若达到Ⅲ～Ⅳ级，患者可短暂停药，同时配合对症治疗，多数患者经治疗后可继续服药。也有患者在服用吉非替尼后，出现转氨酶升高，肝功异常的副作用，袁国荣等人[23]的研究发现采用口服吉非替尼配合中药沙参麦门冬汤加减治疗后能减轻吉非替尼不良反应、保护肝功能，并有一定的稳定肿瘤作用。少有患者出现血液系统损害，例如鼻出血、红细胞下降等，或者泌尿系统、生殖系统等方面的副作用，常规对症治疗后临床均能缓解。间质性肺炎是吉非替尼较为罕见的ADRs，一旦确诊，立即停用吉非替尼，并配合糖皮质激素治疗，必要时可行大剂量激素冲击疗法；若激素治疗效果不佳者，可考虑使用细胞毒性药物或者免疫抑制剂治疗。治疗过程中还要及时纠正低氧血症，避免造成不可逆性肺损伤。同时在常规西医治疗的基础上，可联合中医补益肺气、祛痰散结、滋肾清热，最大限度提高患者生存率[24]。

4 耐药及处理策略

但无论从临床经验、临床研究数据、分子生物学层面还是文献计量学的角度，都会发现即使是治疗有效者，多数也会在治疗后6～12个月发生不同程度的吉非替尼耐药。吉非替尼耐药可分为两种即原发性耐药和继发性耐药。前者是指部分EGFR基因突变的晚期NSCLC患者服用吉非替尼后临床未取得疗效。后者是指最初服用吉非替尼疾病得到控制，但是一段时间后临床出现病情进展或复发。目前吉非替尼获得性耐药的原因主要有T790M突变、c-MET扩增、PI3K/Akt信号通路的激活等，其中T790M突变被认为是主要原因[25]。因此，临床上应针对耐药的不同原因，精准治疗吉非替尼获得性耐药的患者。对EGFR-T790M突变，治疗上可选择osimertinib。针对c-MET扩增的治疗，临床选择包括单抗类药物及小分子抑制剂药物等[26]。

中医药对于吉非替尼耐药的应对策略也有广泛研究，盛琦等人[27]发现姜黄素联合吉非替尼能降低细胞存活率，并对PC9/G2有耐药逆转作用。孙玺媛等人[28]的动物实验研究中发现，金复康口服液含药血清可能通过下调P-EGFR表达，达到同时抑制PC-9肺腺癌细胞的生长和获得性耐吉非替尼PC-9R细胞的生长的目的。

5 展望

吉非替尼作为首个用于肺癌治疗的靶向药物，它选择性地作用于肿瘤细胞，安全性和耐受性极好，毒副反应轻微，无放疗、化疗通常所致的毒副作用如骨髓抑制、食欲下降、身体虚弱、肝肾功能损害、放射性肺炎、放射性心包炎等显著的毒副作用，其治疗的有效性和良好耐受性为难治性肺癌患者带来了希望，尤其是对于EGFR基因突变的患者疗效显著。但如何更有效发挥其治疗的效果仍存在许多问题：包括EGFR 基因未突变，但是盲吃后有效的，这部分患者的特点仍有待明确；目前吉非替尼的治疗模式并无明显定论；如何剔除可能出现严重不良反应的高危人群，并减少严重不良反应的发生；以及如何降低耐药性的发生，尽可能延长患者生存周期，提高生活质量等。相信随着对其临床合理用药的不断研究，产生新的治疗组合和治疗方案，与化疗、不同靶点药物、单抗、中医药等的不断联合，真正成为治疗肺癌的有效靶向药物。