老年呼吸机相关性肺炎个体化抗感染治疗研究进展

廖鑫燕 冉 宇 边士昌

天津市第四中心医院重症医学科 300140

机械通气是一把双刃剑，一方面挽救了很多呼吸衰竭患者的生命，另一方面，也随之带来一些并发症，比如呼吸机相关性肺损伤、呼吸机相关性肺炎等。医院获得性肺炎(Hospital-acquired pneumonia，HAP)是非常常见的院内感染，发生率高居第二位，大约1 000个住院患者中就有5～20例患者发生HAP，尤其在免疫功能低下、外科手术及老年患者身上高发。其中，大约1/3的院内获得性肺炎为呼吸机相关性肺炎(VAP)[1]。随着人口的老龄化，机械通气的老年患者越来越多，而且老年患者各脏器功能衰退，免疫功能低下，感染控制困难，下面就老年机械通气患者并发呼吸机相关性肺炎的个体化抗感染治疗的研究进展作一概述。

1 呼吸机相关性肺炎的定义

VAP是指气管插管或气管切开患者在机械通气48h后发生的肺炎。撤机、拔管48h内出现的肺炎，也属于呼吸机相关性肺炎[2]。

美国感染病学会和美国胸科学会2016 年成人医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎的处理临床实践指南中，医院获得性肺炎(HAP)一词特指与机械通气无关的医院获得性肺炎，VAP专指机械通气相关的肺炎。因此，VAP和HAP成为两个泾渭分明的疾病。指南同时取消了医疗保健相关性肺炎(healthcare associated pneumonia)的定义[3]。

VAP的诊断目前主要根据临床表现、影像学改变和病原学诊断。中华医学会重症医学分会制定的VAP预防、诊断和治疗指南(2013)提出的临床诊断标准：胸部X线影像可见新发生的或进展性的浸润性阴影；同时满足下列至少2项：(1)体温>38℃或<36℃；(2)外周血白细胞计数>10×109/L或<4×109/L；(3)气管支气管内出现脓性分泌物，除外肺水肿、ARDS、肺结核、肺栓塞等疾病。2016年IDSA/ATS成人HAP和VAP指南推荐使用非侵入性的下呼吸道分泌物采集方法和半定量细菌培养来进行VAP的病原学诊断[4]。

2 呼吸机相关性肺炎的发病机制

患者是否会进展为VAP，取决于许多因素，其中主要因素在于病原菌具备一定的数量、毒力以及宿主免疫防御系统发生障碍。

在气管插管患者中，气管内导管的存在，导致正常的抗感染机制(声门和喉部的咳嗽反射)缺失，是VAP发生最重要的危险因子。气管插管导致气管由于纤毛上皮细胞功能受损和咳嗽受抑制以及细菌和口腔分泌物沿气管内导管(ETT)气囊周围下行性渗漏，导致病原菌定植。细菌，尤其是革兰氏阴性杆菌定植在下呼吸道，容易形成生物膜，不容易被宿主的抗体、补体或吞噬细胞等杀灭，而且对抗菌药物的敏感性降低，容易因吸痰或纤维支气管镜检查等操作导致富含病原菌的生物膜碎片进入肺内，造成远端的肺内菌栓。肺部的细菌负荷随着气管插管持续时间的增加而增加。当细菌数量和毒力达到一定数量，超出机体的免疫防御能力，进而导致通气相关性气管支气管炎(VAT)和或VAP的发生[5]。

3 老年人发生呼吸机相关性肺炎的病理生理机制

随着年龄的增加，由于机体的形态改变、功能减退和代谢失调导致对外部环境适应力逐渐下降。60岁以上患者免疫衰老风险增加，更容易发生VAT和或VAP。老年机体功能及代谢变化的病理生理学方面主要表现在以下三方面：

3.1 储备减少 老年患者的物质储备减少，蛋白质代谢呈负氮平衡，免疫球蛋白合成减少，抗体生成不足，导致机体对病原体的免疫应答失调，会导致机体对伤害性刺激的抵抗力下降，容易继发感染。随着年龄的增长，免疫衰老，导致老年人群发生侵袭性病原体造成感染的风险显著增加[6]。另外，糖原储存减少，可使机体ATP生成减少，导致各器官、组织供能不足，功能障碍。

3.2 内稳态调控能力减弱 老年机体神经—内分泌系统老化，内稳态调控能力减弱，机体的血糖、血脂、电解质酸碱以及渗透压等指标容易出现紊乱。老年患者肾脏储备功能降低，肾脏清除能力及调节电解质酸碱平衡能力下降，很容易出现内环境紊乱[7]。

3.3 反应迟钝 机体在受到致病因素作用时，可动员各种调节反应，迅速提高抗病能力。但是，老年机体各个器官系统功能全面下降，在应激条件下机体难以对体内外各种致病因素做出迅速、有效的反应。所以，老年人在感染等应激情况下比年轻人更容易产生严重后果。另外老年人肺的储备能力减低，咳嗽反射差，清除细菌的能力降低，更容易继发肺部感染情况[8]。

4 老年人呼吸机相关性肺炎的个体化抗感染治疗

目前细菌的耐药率日趋高涨，抗感染治疗的形势越来越严峻。几种较新的抗生素比如替加环素、达托霉素、特拉万星、奎奴普汀和达福普汀未显示优于现有药物的效果[4]。因此，由于抗生素发展进步有限，面对日趋严重的抗生素耐药的严峻形势，如何更好地利用现有抗生素变得势在必行。抗生素的使用趋向个体化、精细化和滴定式的调整。基于本地病原菌和药敏数据，结合患者自身高危因素，药代动力学/药效动力学监测和创新给药方式的抗生素个体化使用是未来的发展趋势。由于老年机体功能的特殊性，药物在体内的代谢及转化与普通人群相比会发生变化。所以应该根据每个患者的具体情况，结合患者的年龄肝肾功能等情况，合理地调整给药剂量与方案，否则容易导致药物副作用增加，临床治疗效果差，诱导耐药菌产生。所以，老年患者抗生素给药方案更应该个体化[9]。

4.1 经验性抗感染治疗 院内获得性肺炎的死亡率高达70%[10]。有研究报告估计1/3～1/2的VAP患者的死亡与感染有关，特别是铜绿假单胞菌和不动杆菌感染的死亡率更高[11]。由此可见早期有效的抗感染治疗尤其重要。

由于病原学及药敏结果在临床上存在一定的滞后性，初始的抗感染治疗往往是经验治疗。对气管内抽吸物(ETAS)进行革兰染色涂片，在显微镜下可以初步判断革兰氏阴性杆菌、革兰氏阳性杆菌及真菌，有助于早期识别致病菌的类型[12]。目前Douglas等人研究表明采用微小支气管肺泡灌洗(mini-bronchoalveolar lavage，mini-BAL)结合自动显微镜鉴定技术可以早期快速检测呼吸道病原菌[13]。

早期经验治疗要广覆盖，根据患者存在的MDR菌感染的高危因素及其病情，结合当地的病原谱和药敏数据来合理选择抗感染药物，及时降阶梯。MDR VAP的高危因素包括：既往90d内静脉注射抗生素；合并感染性休克；急性呼吸窘迫综合征患者；入住时间≥5d；VAP发病前有急性肾脏替代治疗[9]。以下情况需要经验性抗MRSA治疗：既往90d内静脉注射抗生素；当地病原谱中，10%～20%的葡萄球菌属对甲氧西林耐药；当地MRSA的流行病学资料未知；MDR感染风险的VAP。必需联合2种具有抗假单胞菌活性抗生素的情况如下：既往90d内静脉注射抗生素；当地病原谱中，>10%的革兰阴性菌株对单一抗生素耐药；当地病原谱和药敏数据未知；MDR感染风险的VAP。除了上述情况，经验性抗感染治疗可仅覆盖MSSA和使用1种具有抗假单胞菌活性的抗生素[4]。

4.2 目标抗感染治疗 有具体病原学依据的时候再根据病情及病原学情况改为目标抗感染治疗。根据2016年IDSA/ATS成人HAP和VAP指南，各种病原菌的用药推荐如下。

MRSA感染的VAP 患者推荐静脉应用万古霉素或利奈唑胺治疗。万古霉素的剂量，通常为2g/d，500mg/6h或者1g/12h。万古霉素的应用剂量应根据患者年龄、体重、感染严重程度及病情进行调整。万古霉素的重大副作用是并发急性肾功能不全、间质性肾炎。对于老年人，由于肾小球滤过率下降，剂量可以根据肌酐清除率调整为500mg/12h或者1g/24h，每次静滴时间60min以上，并对其血清谷浓度水平进行监测，以保持其谷浓度在15～20mg/ml水平为宜，严密监测肾功能情况。利奈唑胺的应用剂量为静脉注射 600mg/12h。在利奈唑胺的Ⅲ期对照研究中，该药在老年人与年轻人之间的用药安全性及有效性没有明显差异，所以老年人应用此药无需调整剂量。但是利奈唑胺容易引起骨髓抑制，出现血小板减少甚至全血细胞减少。老年患者骨髓造血功能差，应用利奈唑胺应严密监测患者血细胞情况[4]。

革兰阴性病原菌导致的VAP比较多见，其中晚发型VAP多为多重耐药菌感染，甚至泛耐药或全耐药菌感染引起，比如铜绿假单胞菌、不动杆菌属和产超广谱β内酰胺酶细菌(ESBL)。碳青霉烯类药物是治疗 ESBL+革兰阴性细菌的最佳药物之一。对铜绿假单胞菌和产ESBL的革兰阴性菌，目前最新的证据未发现某一类抗生素优于其他种类，建议根据药敏试验结果选择抗生素。铜绿假单胞菌可以产生毒素，而且在治疗期间容易对多种抗生素产生耐药性。因此，往往采用联合的抗菌药物治疗。氨基糖苷类抗生素由于毒副作用大，而且在肺组织的药物浓度低，不建议单用于铜绿假单胞菌的治疗。对于铜绿假单胞菌耐药情况严重的单位，建议常规进行黏菌素的药敏试验[14]。 不动杆菌属对许多种类的抗生素存在天然耐药性。碳青霉烯类抗生素、多黏菌素和氨苄西林—舒巴坦中的舒巴坦成分等，是治疗此类细菌感染最为有效的抗生素。最新指南建议对碳青霉烯类或氨苄西林/舒巴坦敏感的菌株，可选择其中1种进行治疗。对于仅对多黏菌素敏感的，建议静脉使用多黏菌素，同时辅助吸入多黏菌素E(colistin)，不建议联合应用利福平。但多黏菌素肾毒性明显，限制了其静脉途径的广泛应用。同时，不推荐替加环素用于治疗不动杆菌属导致的VAP。 耐碳青霉烯的革兰阴性菌，如果仅对多黏菌素敏感，建议静脉使用多黏菌素，同时辅助雾化吸入多黏菌素E。对于仅对氨基糖苷类敏感的革兰阴性菌感染所致的VAP，建议联合静脉用药和雾化吸入给药[15-16]。

4.3 老年患者药效动力学/药代动力学的变化 老年人由于机体各脏器机能的变化引起药物在体内的吸收、分布、代谢和清除的变化。主要表现在以下三方面：(1)老年人的肌容积减少，脂肪含量升高，这会导致药物(如氨基糖苷类、β-内酰胺类、糖肽类和利奈唑胺)的分布容积减少，亲脂性药物(例如氟喹诺酮类和大环内酯类)的分布容积增加。但由于感染会出现全身炎症反应综合征，导致体液从损伤内皮细胞和毛细血管漏过度渗透到组织间隙，另外加上临床补液，导致间隙液大幅增加，可能会导致亲水性抗生素的药物分布容积大幅增加[17]。然而，由于亲脂性抗生素本身存在较大分布容积，往往不太容易受到这种补液行为或体液转移的影响[18]。(2)老年人的血清蛋白含量降低，导致高蛋白结合的药物游离部分的浓度增加。白蛋白浓度降低，尤其是低于20g/L时，对于中—高度蛋白结合性抗生素的药动学特征可发挥重要临床影响，可使药物分布容积明显增加[19-20]。(3)老年人体内药物的代谢减慢，清除率下降。随诊年龄的增长，肝的血流量下降，肝功能受损，肝酶损伤，导致首过效应降低，增加了肝脏清除药物的半衰期。同时，老年人肾功能减退，肾滤过分数下降，导致肾脏清除药物的速率下降[21-22]。临床抗感染治疗的效果与目标血药动学 / 药效学指标关系密切。对于特殊的老年群体，尤其要根据药动学/药效学实施个体化给药方案，以达到最佳的临床治疗效果[23]。

4.4 抗生素的疗程和降阶梯治疗 对于VAP，2016年IDSA/ATS成人HAP和VAP新指南推荐7d短疗程抗感染治疗以及及时降阶梯，不推荐一直固定的抗生素处方用到停药为止。降钙素原可用于辅助决策停止抗生素治疗[24]。

老年人群是一组特殊的人群，由于机体各项功能的改变，导致药代动力学/药效动力学变化。对老年VAP患者实施传统抗生素给药策略，并不能达到发挥最大抗生素活性相关的药动学 /药效学目标值。目前日益严重的细菌耐药以及抗生素发展进步的有限，使“更好地利用现有抗生素”变得势在必行。早期合理有效的使用抗感染药物能改善患者的预后。对机械通气合并VAP的老年重症患者更应该实施个体化给药方案。