糖尿病的联合用药：关注药物相互作用

母义明

解放军总医院内分泌科，北京 100853

糖尿病是一类由胰岛素分泌缺陷和(或)胰岛素作用障碍所致的以高血糖为特征的代谢性疾病，随着病情进展，单药治疗往往不能满足血糖控制的需求。与此同时，血糖控制不佳的糖尿病患者往往容易发生微血管、大血管并发症，如动脉粥样硬化、肾功能不全等。因此，在糖尿病管理中，患者往往需要应用多种药物进行治疗，包括降糖、调脂、降压、抗凝治疗，甚至包括抗生素和抗真菌药物。由于每种药物的药代动力学和药效学特征不同，一种药物可能增加或减少另一种药物的药物效应或增加不良反应，这一过程被称为药物间相互作用(drug-drug interactions，DDI)。联合用药的种类越多，发生药物间相互作用的风险越高，需要引起临床重视。二肽基肽酶-4抑制剂(dipeptidyl peptidase-4 inhibitor，DPP-4i)是一类新型降糖药物，具有独特的葡萄糖依赖性降糖机制，低血糖风险低，在临床上已获得广泛应用。本文就降糖管理中常用药物的相互作用和DPP-4i的独特性做一分析。

1 糖尿病治疗的现状和潜在治疗风险

糖尿病是一类以高血糖为主要临床表现的代谢性疾病。长期血糖控制不佳，容易导致多系统并发症。3B研究[1][来源于中国心血管代谢病系列登记研究(China Cardiometabolic Registries，CCMR)的糖尿病组患者]发现，中国糖尿病患者并发症发生率较高，糖尿病神经病变占15.2%，糖尿病肾病占14.4%，糖尿病视网膜病变占16.5%，脑血管疾病占10.1%，心血管疾病占14.6%，外周血管病占1.5%。同时，30.0%糖尿病患者伴发高血压，12.2%伴发血脂异常，29.8%伴发高血压和血脂异常，没有伴发病的糖尿病只有27.9%。伴发疾病数量在老年患者中更为显著。一项针对年龄≥65岁的糖尿病患者的横断面研究[2]显示，老年糖尿病患者合并症数量中位值为5，46%有胃食管反流病，25%有抑郁症，20%有慢性气道疾病或慢性疼痛，15%有心力衰竭或炎症疼痛。

多系统疾病往往需要多种药物治疗，而≥2种药物同时或先后给药时，彼此之间可能发生药物间相互作用DDI，即某一种药物的作用强度、持续时间甚至作用性质受到其他药物/化学物质的影响发生明显变化，或产生药物不良反应[3]。例如降糖药物中的血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)可增强胰岛素敏感性，增强磺脲类药物或胰岛素的降糖疗效，增加低血糖发生的风险[4]。在同时患有多种疾病的情况下，患者容易自行添加药物或同时接受数位互不联系的医生的治疗，使DDI的风险大大提高。即使是疾病治疗指南，因其往往针对单一疾病，不同疾病的一线指南推荐药物间可能也存在DDI。一项研究显示，英国国家健康与护理卓越研究所(National Institute for Health and Care Excellence，NICE)发布的2型糖尿病指南与高血压、心力衰竭、慢性肾病等11种常见疾病指南推荐的治疗药物之间的潜在严重DDI可达133种[5]。而DDI发生率的增加，使药物不良反应(adverse drug reaction，ADR)的发生也大大增加[6]。调查数据[7]显示，当每日用到0～5种药物时，DDI发生率为12.1%, 实际ADR发生率为3.5%；当用到6～10种药物时，DDI发生率为29.0%, 实际ADR发生率为10.0%。我国糖尿病住院患者平均每日合并使用药物5种，ADR发生率达到21.8%[8]。因此，现行各大糖尿病管理指南均推荐对糖尿病患者进行多系统的综合管理，尤其是老年患者，更要重视多系统综合管理时的DDI风险管理。

2 药物相互作用的内在机制

体内药物相互作用按照发生机制可简单分为药效学相互作用与药代动力学相互作用[3]。全球个案药物安全报告数据库(Individual Case Safety Report，ICSR)曾发布药物相互作用导致的ADR中，涉及药效学的相互作用占48%，涉及药代动力学的相互作用占52%。

药效学相互作用是指作用于相同受体或相同生理系统的两种(或多种)药物间产生的相加、协同或拮抗作用，对药物在血浆和作用靶位的浓度可无明显影响。这一类相互作用是可以根据药物的作用机制和药效学知识进行推测与预知的，也是临床为了提高疗效、降低毒副作用而经常有目的地采用的药物联合方式，如氢氯噻嗪和氯沙坦合用，可增加降血压疗效，减少低钾血症的发生。药代动力学相互作用指2种及以上药物在同时或序贯用药时，在代谢环节产生作用的干扰，结果使疗效增强甚至产生不良反应，或疗效减弱甚至治疗失败。这一类相互作用在临床上易被忽视，需要引起关注。

药代动力学相互作用可发生在吸收、分布、代谢、排泄4个阶段，其中代谢阶段DDI发生率最高，约占药代动力学相互作用的60%[9]，且代谢性DDI往往导致药物浓度发生显著变化，影响疗效，甚至出现毒副作用[10,11]。目前统计，临床上90%以上的代谢性药物相互作用都与CYP450酶和P糖蛋白转运途径相关[12-14]。

3 CYP450和P糖蛋白对降糖治疗方案的影响

P450酶系是由许多结构和功能类似的同工酶组成一个庞大的家族，由于P450蛋白与一氧化碳的结合体P450-CO在450nm处有特征性强吸收峰而得名。CYP450酶是药物体内代谢的关键酶，其活性受到影响时，经其代谢的药物的血药浓度则会发生相应变化[15]。CYP450酶抑制剂可抑制酶活性，降低药物代谢速率，使药物在体内蓄积，构成潜在毒性；CYP450酶的底物可彼此竞争酶的活性中心，酶饱和后则降低药物代谢速率，使药物在体内蓄积；而CYP450酶诱导剂则使酶活性增加，加速药物在体内的清除，使药物浓度迅速下降，影响疗效。

与CYP450酶相关的药物[16]有抗菌药克拉霉素(3A4抑制剂)、红霉素(3A4抑制剂)、甲硝唑(2C9抑制剂)；心血管药维拉帕米(3A4抑制剂)、辛伐他汀(3A4抑制剂)、华法林(2C9底物)；降糖药吡格列酮(2C8底物)；抗真菌药酮康唑(2C8抑制剂)、氟康唑(2C9抑制剂)；抗胃溃疡药物西米替丁(2D6抑制剂)；免疫抑制剂环孢霉素(3A4底物)；糖皮质激素地塞米松(2D6诱导剂)；精神药物卡马西平(3A4诱导剂)、苯巴比妥(3A4诱导剂)；降压药洛沙坦、厄贝沙坦(均为2C9、3A4底物)；调脂药辛伐他汀、乐伐他汀、阿托伐他汀(3A4底物)、氟伐他汀(2C9底物)、非洛贝特(3A4底物)。

传统降糖药中，磺脲类药物主要在肝脏经CYP2C9代谢；那格列奈通过2C9代谢；瑞格列奈通过CYP3A4、CYP2C8代谢；噻唑烷二酮类(罗格列酮、吡格列酮)体内代谢主要通过肝脏的CYP2C8；α-糖苷酶抑制剂不经过CYP450代谢，但是影响华法令、地高辛的吸收；二甲双胍不经过CYP450酶代谢[3]。糖尿病患者的并发病以高血压、血脂异常为主，常见降糖、降压、调脂药经CYP450发生DDI的情况，例如调脂药吉非贝齐(2C8诱导剂)可能降低噻唑烷二酮类的疗效；维拉帕米(3A4抑制剂)可能增加瑞格列奈(3A4底物)的降糖疗效，诱发低血糖；氟伐他汀可能和磺脲类药物竞争性通过2C9代谢，而增加后者的降糖疗效[16]。

新型降糖药中，沙格列汀主要经3A4、3A5代谢；西格列汀少量经3A4和2C8代谢；阿格列汀，利格列汀和维格列汀在人体内几乎不经CYP450代谢，无药物代谢酶相关的相互作用[17]。艾塞那肽、利拉鲁肽等胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受体激动剂可轻微降低口服药物的峰浓度，显著延长达峰时间，但其发生药物相互作用的机制还有待进一步探讨[18]。在钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucose co-transporter 2，SGLT-2)抑制剂中，卡格列净是2B6、2C8、2C9和3A4的弱抑制剂[19]。

除CYP450外，P糖蛋白(P-gp)也是备受关注的药物相互作用靶点。它是药物从胞内泵出胞外的转运体，属于ATP依赖性的外向型转运泵，分布在肝脏、肾脏、肠道多个器官中，其底物广泛，包括抗生素、β-受体阻断剂、钙通道阻滞剂、类固醇激素等等。同时，部分药物也是P-gp抑制剂，如钙通道阻滞剂维拉帕米、SGLT-2抑制剂卡格列净等，甚至部分药物辅料，如表面活性剂吐温80、溶剂聚乙二醇400、亲水环糊精等也能抑制P-gp。而少数药物(如利福平、苯巴比妥、地塞米松及克霉唑)又是P-gp诱导剂。无论P蛋白受药物抑制或诱导，均影响细胞内外的药物转运，从而引起药物疗效不佳或肿瘤化疗的耐药性[20]。所以，高度依赖于P糖蛋白的药物(比如地高辛、沙格列汀、维格列汀、西格列汀)最好不联用P糖蛋白的诱导剂或抑制剂[21]。

4 降糖治疗方案选择

在降糖药物中，DPP-4i是一类具有良好的获益-风险比特征的药物，其降糖疗效稳定，不受年龄、性别、体质指数(body mass index，BMI)等因素影响。同时，安全性特征良好：低血糖风险较低，心血管安全性良好，对胃肠道吸收功能影响较小。因此，DPP-4i类药物越来越广泛地应用于临床。目前国内已有5种DPP-4i获批上市，这5种DPP-4抑制剂具有不同分子结构特点。除沙格列汀外，DPP-4抑制剂很少经CYP酶代谢。因此，CYP酶对其作用可以忽略[3]。几乎所有DPP-4i药物与二甲双胍、磺脲类、吡格列酮等降糖药联合的药代动力学研究，均未报告任何有临床意义的相互作用[22]。

P-gp亦是DPP-4抑制剂发生药物相互作用的重要潜在途径，其中西格列汀、维格列汀、沙格列汀以及利格列汀都是P糖蛋白的弱底物，可能会与同时服用的药物相互竞争P糖蛋白转运蛋白，导致同为上述转运蛋白的底物的药物消除速率发生改变，如抗病毒药物利巴韦林，心血管药物地高辛、阿托伐他汀，抗菌药物红霉素等[23]。

而阿格列汀因其独特的分子结构，与其他DPP-4i相比，其药代动力学特征几乎不受其他常用药物影响[24]，几乎不经过CYP450代谢，也不是P-gp的底物，与多种CYP酶或P-gp底物合用时无须调整剂量，与常用心血管药物联用更安全[25]。此外，阿格列汀由于其独特的分子结构，选择性抑制DPP-4超过DPP8/9的倍数＞14000，对DPP-4 酶具有最高的选择性，靶外不良反应风险较小[26,27]。

尤需关注的是，老年糖尿病患者的联合药物问题。随着中国进入深度老龄化，伴有肝肾功能衰减的老年人联合用药也很普遍，使得药物相互作用更加频发。瑞典处方药物登记系统的数据，对超过600000例老年(≥75岁)患者用药潜在DDIs以及与药物种类之间关系的研究，发现药物种类与DDIs的发生明显相关联[28]。阿格列汀因其独特的分子结构，药代动力学特点，为需多药联合治疗的糖尿病患者增添了一种较安全的选择。

5 总结

糖尿病内在机制决定了糖尿病治疗的复杂性，联合用药是综合管理的必要步骤之一。新型降糖药的不断涌现，不仅仅给了医生和患者更多的药物选择，也给联合用药带来潜在的风险，包括疗效的下降和不良反应风险的增加。因此，我们需要认真了解药物的代谢特征，尽量避免不利的药物相互作用的发生，让患者从联合用药中获益。