溴隐亭治疗围产期心肌病的研究进展

赵彩霞

中国人民解放军联勤保障部队第九八〇医院 药剂科，石家庄 050082

心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）在世界范围内都是妇女主要的妊娠并发症，CVD的发生在很大程度上归因于危险因素的存在，如肥胖和高血压等[1]。在当今妊娠女性中，出现CVD的比例高达4%，且仍在不断增加。无论是遗传性心肌病还是获得性心肌病，在西方社会中都是影响女性发病率和死亡率的主要原因[2]。其中围产期心肌病（peripartum cardiomyopathy，PPCM）是特殊的主要病因，因为PPCM在孕产妇中具有很高的发病率，甚至可能造成健康女性因妊娠而死亡[3]。对于PPCM进行早期诊断，并在诊断后立即接受适宜的治疗，是改善这种威胁生命的疾病预后的关键[4]。本文探讨治疗PPCM的新药物多巴胺D2受体激动剂溴隐亭。

1 PPCM的概念、流行病学和预后

欧洲心脏病学会下属心力衰竭学会（HFA）中研究PPCM的小组给出的PPCM定义如下：“PPCM是一种发生于妊娠末期或分娩后1个月内的健康女性特发的心肌病，表现为继发于左心室收缩功能障碍的心力衰竭。它的诊断是排除性诊断，无其他引起心衰的明确病因。左心室可以不扩张，但射血分数几乎总是降低至45%以下。”[5]引起心力衰竭的其他原因，如既往存在的心肌病、肺栓塞、羊水栓塞和心肌梗死等，应该通过病史、查体及心电图检查和/或心血管成像（如超声心动图或心脏磁共振成像）检查加以排除[6]。PPCM的病程可分为不同阶段：代偿期表现为非特异性症状，运动不耐受，全身不适和外周水肿；非代偿期表现为心源性休克，其症状包括躁动、端坐呼吸、肺水肿[7]。

HFA的PPCM研究小组启动了一项全球多中心临床观察研究。这一研究目的是为进一步了解PPCM的流行病学数据、患者临床特点和疾病结果。研究发现，PPCM的发病率因种族和地区背景不同有很大差异[8]。非洲人和非洲裔美国人PPCM发病风险相对更高，尼日利亚妊娠妇女PPCM的发病率是1∶100，海地妊娠妇女PPCM的发病率是1∶299，南非妊娠妇女PPCM发病率是1∶1 000。高加索人种中妊娠妇女PPCM发病率估计在德国的1∶1500和丹麦的1∶10149之间[9]。近年来发现，美国PPCM的发病率增高，之前PPCM的发病率是 1∶3 250，现今 PPCM 发病率为 1∶1 150[10]。在德国也发现了PPCM发病率逐渐增高的趋势。发病率增高的原因，可能与妊娠妇女年龄增长、接受辅助生殖的孕妇增多和妊娠高血压的发病率增高有关[11]。因此提高对于PPCM的认识有助于发现更多的轻度至中度的左室功能障碍的围产期患者。

近年来，由于对PPCM认识的逐渐深入，以及出现更精确的诊断和治疗方法，使得PPCM患者的预后情况相应得到改善[12]。如果所有围产期患者都接受推荐的治疗方案，约有50%患者能够获得完全恢复〔完全恢复定义为左心室射血分数（LVEF）≥50%和心功能分级为纽约心脏协会（NYHA）心功能I级〕，而另外的35%～40%患者能够部分地恢复（部分恢复定义为LVEF提高10%以上，NYHA心功能分级较前提高一个心功能分级）[13]。延误诊断则会严重影响PPCM患者的预后。

2 鉴定PPCM的生物标志物

PPCM被认为是区别于其他心肌病的独立类型[14]。区分PPCM与其他心肌病的生物标志物目前还不明确，但通过分析PPCM的病理生理学机制，已经确定了一组特定的与PPCM诊断和预后相关的生物标志物[15]。最广泛便捷使用的生物标志物是利尿钠肽，即脑钠肽（BNP）和氨基末端BNP前体 （NT-proBNP）。利尿钠肽虽然不是特异性PPCM的标志物，但其正常范围可以排除急性心力衰竭[16]。其他更特异性的生物标志物，如干扰素 γ（IFN-γ）、微小 RNA-146a（miR-146a）和可溶性fms样酪氨酸激酶-1（sFlt-1）仍在研究之中，并未在临床实践中使用[17，18]。研究发现，相比非妊娠女性，在PPCM和急性心力衰竭患者中，促血管生成的胎盘生长因子（PlGF）浓度更高。相比正常妊娠女性，PPCM患者的sFlt-1/PlGF比值更低[19]。在动物实验中阻断sFlt-1或miR-146a取得良好的治疗效果，但此结论尚未在人类中得到验证，还要作研究和评估。

3 溴隐亭治疗PPCM的机制

溴隐亭是一种半合成麦角生物碱，在神经系统中溴隐亭是跨膜G蛋白偶联多巴胺D2受体和各种血清素受体的强效激动剂。由于首过清除代谢原因，溴隐亭的口服生物利用度低至10%以下。溴隐亭进入血液后大部分与白蛋白结合（90%～95%），通过细胞色素P450系统代谢，主要是通过肝脏排泄[20]。溴隐亭多年来被成功应用于治疗多种疾病，如泌乳素腺瘤、泌乳、2型糖尿病、肢端肥大症和帕金森病[21]。最近的研究支持和推荐在PPCM患者中使用溴隐亭，因为它能够阻止脑垂体释放催乳素（prolactin，PRL）[22]。由于溴隐亭治疗PPCM具有良好的效果，在德国溴隐亭已被广泛应用于临床[23]。

妊娠后期和产后初期氧化应激反应增强和高水平PRL激素的联合作用，被证明是PPCM患者一个重要的病理生理原因[24]。在不同条件下诱导氧化应激反应，发现23kDa的PRL片段通过蛋白酶作用，裂解为16kDa的PRL片段（也称为血管抑制素），这些蛋白酶包括组织蛋白酶D和基质金属蛋白酶。此16kDa的PRL片段具有较强的血管生成效应、促凋亡效应和促炎效应，并可以破坏血管，进而限制心脏获取氧气和营养，最终导致心力衰竭。Hilfiker-KleinerD等[15]对敲除心肌细胞特异性基因STAT3的小鼠模型进行研究，发现STAT3的缺失引起氧化应激反应，进而引起蛋白水解酶增加，导致更多甚至全长PRL裂解为16kDaPRL。16kDaPRL能够诱导内皮细胞释放miR-146a，而miR-146a可损伤内皮细胞和心肌，最终降低心脏功能[25]。溴隐亭最终通过阻断脑垂体释放PRL，挽救其对心肌的不良影响。

4 溴隐亭的临床实验研究

最初在急性PPCM患者的标准化心衰治疗中加入溴隐亭后，发现其对于改善和恢复左心室功能具有潜在作用[26]。SliwaK等[27]进行了一项溴隐亭治疗PPCM患者的单中心随机开放标签初步试验，将初诊为PPCM的妇女随机分为标准化心衰治疗组（n=10）和标准化心衰治疗+溴隐亭的治疗组（n=10），共计观察8周。结果在后者治疗组中死亡患者少、心功能Ⅲ～Ⅳ级患者少、LVEF持续低于35%的患者少。Haghikia A等[28]分析了自2013年以来在德国注册PPCM的患者信息，发现在96例PPCM患者中，64例（67%）接受了溴隐亭治疗，患者完全恢复的比例在组间没有显著差异；然而，与标准化治疗组的部分缓解率（72%；23/32）相比，溴隐亭治疗组的部分缓解率更高（92%；59/64），且明显更多地接受溴隐亭治疗妇女在随访期间获得改善。此外，在溴隐亭治疗组中，多数患者同时接受β受体阻滞剂和血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂/血管紧张素受体阻断剂（ARB）的治疗，表明在PPCM患者中，溴隐亭联合抗心力衰竭药物的治疗具有良好效应。

基于既往的实验结论以及良好的临床应用前景，在德国进行了一项关于急性重型PPCM（LVEF≤35%）的多中心前瞻性随机对照实验[29]，实验比较了溴隐亭短期治疗（溴隐亭2.5mg，qd，使用 7天）与溴隐亭长期治疗的效果（溴隐亭2.5mg，bid，使用 14 天，然后 2.5mg，qd，使用 42 天）；因为伦理道德原因未设置阴性对照组。总共评估了140名患者，最终只有63名患者入组；主要的排除标准是LVEF＞35%。在治疗结束6个月后，通过心脏磁共振成像评估LVEF的变化：短期治疗组LVEF提高了21%，长期治疗组LVEF提高了24%；两组间的差异没有统计学意义。然而，当分析左室功能非常低LVEF（＜30%）的患者时，发现长期溴隐亭治疗组提高LVEF更为明显。由于缺乏阴性对照组，该亚组（LVEF＜30%）患者的结果是与其他未使用溴隐亭治疗的患者数据进行比较。这些患者的数据是来自于妊娠相关心肌病（IPAC）的。有研究系统性地分析了美国PPCM患者资料[12]：在溴隐亭治疗实验中，接受短期治疗的患者LVEF平均为28%，接受长期治疗患者LVEF平均为29%。IPAC研究入组患者整体基线是LVEF为35%。在分析入组IPAC患者中，当LVEF＜30%的人群数据时，37%的患者在随访阶段出现了不良事件或LVEF＜35%。而在溴隐亭实验中，只有1名患者 （1/37，2.7%）在初始LVEF＜30%时经过治疗LVEF没有改善，在后期随访中LVEF＜35%。值得注意的是，在溴隐亭治疗组中没有患者出现不良事件。在IPAC治疗组中，共有6例患者出现了9类不良事件 （死亡、左心室辅助装置、心脏移植）。应当注意的是，德国溴隐亭实验入组的63例患者中只有一名黑人，而美国IPAC实验入组的100名患者中有30名黑人。这一组成比例可能影响结果，因为黑色人种被认为是发生不良反应和不良心血管事件的危险因素[10]。但是在南非PPCM患者中进行的一项预实验结果发现，溴隐亭组死亡率只有10%，并且还有更高的恢复率，而非溴隐亭组死亡率达40%[27]。同样地使用溴隐亭，可以降低患者再次妊娠时PPCM复发率（20/34，非洲裔PPCM患者）[22]。这些数据进一步支持这一结论，即非洲裔PPCM患者可以通过溴隐亭联合心衰标准治疗而从中获益。

5 溴隐亭治疗期间抗凝的重要性

鉴于溴隐亭对于多系统的不良影响，如血管病变、神经功能或精神障碍，溴隐亭使用的安全性问题可能会逐步出现。在德国关于PPCM患者随机实验中，63名患者中只有3名患者（4.8%）出现了可能与溴隐亭治疗相关的不良事件，他们都接受了溴隐亭短期治疗，其中2名患者出现了静脉栓塞，另1名出现了外周动脉闭塞。而在治疗周期达8周的溴隐亭长期治疗组中，没有发现严重不良事件。尽管如此，既往部分病例报告提示，溴隐亭可能引起围产期妇女血栓形成[30]。因此德国汉诺威医院在进行的随机实验中实行预防性抗凝治疗，即对所有接受溴隐亭治疗的PPCM患者采用抗凝治疗。

6 溴隐亭在再次妊娠中的作用

既往已诊断为PPCM的患者再次进入妊娠期后，溴隐亭的治疗作用直到最近才有答案。在一项包含来自德国、苏格兰和南非的34例患者回顾性分析中，相较于分娩后进行标准心衰治疗患者，在分娩后立即接受溴隐亭联合标准心衰治疗，患者具有更好的预后[22]。当再次受孕、患者的左室功能没有明显差异前提下，在分娩后没有立即接受溴隐亭治疗的患者，再次分娩及后期随访中LVEF显著更低[31]。

7 PPCM的治疗理念

急性PPCM的治疗新理念，即为BORAD（包括溴隐亭、抗心力衰竭药物、抗凝、血管舒张药和利尿药）[23]。依据PPCM患者疾病严重程度不同，需要调整溴隐亭剂量。此外，对于血流动力学稳定的PPCM患者，依据“指南”推荐应该启动抗心衰药物治疗，并将剂量增加至标准剂量或最大耐受剂量。抗心衰药物包括β-受体阻滞剂、ACEI/ARB/血管紧张素受体脑啡肽酶双重抑制剂和盐皮质激素受体拮抗剂。急性PPCM合并心源性休克的患者，溴隐亭应增加针对急性心力衰竭的治疗[20]。由于溴隐亭具有增加血栓栓塞的风险，在溴隐亭治疗期间至少需要启动预防性抗凝治疗。当收缩压>110mmHg时，建议使用血管舒张药。患者如存在水潴留应该使用利尿药。

需要特别注意的是，伴有心源性休克的心衰患者或PPCM患者，在使用儿茶酚胺类药物（如多巴酚丁胺）时，可以降低溴隐亭的疗效。来自于德国PPCM注册系统的病例观察结果提示，使用多巴酚丁胺的患者可出现不良结果，例如死亡或需要心室辅助装置（VAD）或心脏移植[32]。在小鼠实验中证实，β1肾上腺素受体激动剂对于PPCM患者存在毒性作用，具体表现为大量耗尽心脏能量并诱导心肌坏死[33]。溴隐亭或16 kDa的PRL不能影响或减轻这种毒性作用。因此，PPCM患者应避免使用儿茶酚胺类药物，可以使用血管扩张药，如左西孟坦或临时启动循环支持的设备[34]。

相比于其他类型的心肌病，如扩张型心肌病，大部分PPCM患者经治疗可获得更高比例、部分或完全的恢复率，特别是早期采用上述提及的最佳治疗方案。须知，不适宜的治疗方案可能加重病情，甚至会导致不可逆的心力衰竭。

8 小 结

综上所述，结合基础医学知识、转化医学及临床知识，目前已提出PPCM特殊治疗理念，即BORAD治疗方案，可以减少PPCM患者的发病率和死亡率。溴隐亭治疗PPCM是安全有效的，并可以改善PPCM的预后。