剖宫产术后常用镇痛药物对哺乳安全性的影响

谢 菡，高泉源，葛卫红*

1 南京大学医学院附属鼓楼医院 药学部，南京 210008；2 厦门医学院附属第二医院 药学部，厦门 361000

1 药物对哺乳的安全性

产妇剖宫产术后可能因切口和宫缩疼痛，影响正常休息及术后康复，同时抑制催乳素分泌，影响婴儿的营养摄入[1]。既往一些错误的观念认为，镇痛药物的使用可能会影响产妇康复或渗透乳汁影响婴儿，导致很多医师不敢给产妇使用镇痛药物使其强忍剧痛。当前越来越重视剖宫产术后疼痛给产妇带来严重的生理和心理的创伤，为了能让医师放心地使用镇痛药物，使产妇安心地接受镇痛治疗，现对镇痛药物对哺乳安全性作一综述。

常用哺乳期用药安全等级划分来源于美国FDA 发布的一项规则，具体5 种分级如下：

L1：最安全 许多哺乳母亲服药后没有观察到对婴儿的副作用会增加。在哺乳妇女的对照研究中没有证实对婴儿有危险，可能对喂哺婴儿的危害甚微；或者该药物婴儿不能口服吸收利用。

L2：较安全 在有限数量的哺乳母亲用药研究中，没有证据显示副作用增加，哺乳母亲使用该种药物有危险性的证据较少。

L3：中等安全 没有对哺乳母亲进行对照研究，但喂哺婴儿出现不良反应的危害性可能存在。该类药物或者对照研究仅显示有很轻微的非致命性的副作用。该类药物只有在权衡对婴儿的利大于弊后方可应用。没有发表相关数据的新药自动划分至这一等级，不管其安全与否。

L4：可能危险 对喂哺宝宝或母乳制品的危害性有明确证据。但哺乳母亲用药后的益处大于对婴儿的危害，例如母亲处在危及生命或严重疾病的情况下，而其他较安全的药物不能使用或无效。

L5：禁忌 对哺乳母亲的研究已证实对婴儿有明显的危害或者该药物对婴儿产生明显危害的风险较高。在哺乳期的母亲应用这类药物显然是无益的。本类药物禁用于哺乳期婴儿。

2 剖宫产术后常用镇痛方案

剖宫产术后常用的镇痛方法主要包括多模式镇痛和个体化镇痛，其具体方案主要有口服镇痛药物、静脉自控镇痛、椎管内自控镇痛和神经阻滞等。

剖宫产术后镇痛的最佳给药方案由手术麻醉方式而定，如果使用腰麻或硬膜外麻醉，可以选择椎管内镇痛作为术后的镇痛方式，其他麻醉方式可考虑口服、静脉或局部阻滞等作为术后镇痛给药方案。美国妇产科协会2018 年产后疼痛管理意见[2]提及：剖宫产后常用的止痛药包括阿片类镇痛药、非甾体抗炎药、乙酰氨基酚和局部麻醉药等，可单独或联合使用。口服和胃肠外阿片类药物应作为爆发痛的解救，建议尽量短期使用，同时需要注意可能出现的中枢抑制。如果使用含有可待因的药物，需要密切关注可能发生的毒性反应[3]。

剖宫产术后使用镇痛药物，主要考虑其可能通过乳汁被婴儿吸收而引起不良反应，常见影响药物透入乳汁的因素：药物脂溶性、蛋白结合率、药物生物利用度、药物pKa 和乳汁pH 值、药物分子量、摄入乳汁量以及给药时间和哺乳时间差等。药物脂溶性越高，越容易透过乳汁；蛋白结合率越高，进入乳汁的量越少，理想的蛋白结合率应＞90%；pKa 小的药物其在乳汁中的解离度大，更容易滞留在乳汁中；药物分子量越大，越不易透过乳腺上皮细胞间的膜孔进入乳汁[2]。利多卡因、布比卡因、罗哌卡因等局部应用，很少透过乳汁，均较安全[4-6]。

3 剖宫产术后常用阿片类药物对哺乳安全性的影响

现对口服、静脉、椎管或硬膜外应用的镇痛药物的哺乳安全性进行阐述。主要为阿片类和非甾体抗炎药物（NSAIDs）。

剖宫产术后阿片类镇痛药常以静脉注射、患者控制的静脉注射或肌内注射形式给药，患者自控镇痛一般包括椎管内和静脉内给药。椎管内阿片类药物镇痛的效果一般优于全身性阿片类药物，但副作用明显，如瘙痒和恶心等[7]。然而在临床上，相对于椎管内应用阿片类药物，静脉使用阿片类药物能够得到患者更积极的评价，考虑可能因其具有较高的自主性和患者对自己照顾的控制。产后使用阿片类镇痛药可能影响婴儿的觉醒度和吸吮活力，需考虑其使用品种和剂量问题。

3.1 芬太尼家族

芬太尼（L2[8]）剖宫产术后硬膜外或静脉给予芬太尼常规剂量，在婴儿体内的量很小，所以影响不大，但如果长期使用需监测婴儿的嗜睡情况、乏力、呼吸困难等[9，10]。

舒芬太尼 剖宫产术后，硬膜外或静脉短期使用小剂量的舒芬太尼不会造成不良反应。由于舒芬太尼的长半衰期，所以持续输注可能导致乳汁浓度增加。一项随机双盲对照研究对比了剖宫产术后使用曲马多和舒芬太尼的镇痛效果和不良反应，得出舒芬太尼在控制运动疼痛方面的效果较曲马多差，且镇静评分较曲马多高[11]。宜昌人福药业有限责任公司说明书提及，因可能导致新生儿的呼吸抑制，分娩期间或实施剖宫产手术期间婴儿剪断脐带之前，静脉内禁用本品。舒芬太尼禁用于哺乳期妇女，如果需要使用，则在用药24 h 后方可哺乳。所以不推荐剖宫产术后使用舒芬太尼进行镇痛。

瑞芬太尼（L3[8]）对于瑞芬太尼由于相关剖宫产术后镇痛的研究较少，推荐使用其他药物代替。

所以，剖宫产术后镇痛，芬太尼应作为芬太尼类的首选。

3.2 纳布啡（L2[8]）

多项较早的研究显示，与囊内吗啡相比，纳布啡没有吗啡引起的瘙痒、恶心和呕吐等不良反应，且镇痛效果相当[12]。所以剖宫产术后可以使用纳布啡进行镇痛。

3.3 羟考酮（L3[8]）

2007 年，澳大利亚的一项研究，纳入50 例孕产妇，对其剖宫产后72 h 内使用羟考酮，测定母亲血药浓度、乳汁药物浓度以及婴儿血药浓度。母亲血药浓度和乳汁药物浓度比例为3.2∶1，仅有一例婴儿血药浓度可以测出，所以得出结论，剖宫产术后可以口服羟考酮，但要关注不良反应[13]。

羟考酮的乳汁透过率达到8%，因此长期频繁给药可能导致新生儿镇静。若哺乳期女性携带CYP2D6 超快速代谢型多态性基因，其婴儿出现中枢神经系统（central nervous system，CNS）抑制的风险更高。2012 年发表在加拿大儿科学杂志的一项回顾性报道称，有五分之一的婴儿出现了过度镇静。收集了533 例母乳喂养的产妇，分别使用羟考酮、可待因和对乙酰氨基酚，其中发生中枢神经抑制的比例分别为20.1%（28/139）、16.7%（35/210）和0.5%（1/184），其中羟考酮组的使用量为40 mg 以下[14]。

美国哺乳协会和儿科协会均不建议哺乳期使用羟考酮，如果非要使用，建议限制剂量为30 mg·d-1。

3.4 布托啡诺（L2[8]）、吗啡（L3[8]）和氢吗啡酮（L3[8]）

2017 年美国儿科学会药物委员会（Committee on Drugs of the American Academy of Pediatrics）认为，布托啡诺、吗啡和氢吗啡酮（30mg/天）相对于其他阿片类药具有更高安全性[15]。

布托啡诺和氢吗啡酮在母乳中的含量非常低，因此不太可能影响母乳喂养的婴儿。吗啡转移至母乳中的量有限，一般为2%～3%，且婴儿口服的生物利用度较差。吗啡比哌替啶更适合用于哺乳期的产后镇痛[16]。术后短期缓解疼痛通常使用不含防腐剂的吗啡，当鞘内或硬膜外途径给药时，不含防腐剂的吗啡可提供术后12～24 h 的镇痛，但伴有皮肤瘙痒、恶心、呼吸抑制等风险。氢吗啡酮经过体重校正的婴儿，其剂量为0.67%，因此其不太可能在婴儿体内达到有临床意义的浓度。由于氢吗啡酮是强效阿片类药物，大剂量使用该药可引起中枢神经抑制。口服氢吗啡酮可引起婴儿的嗜睡、中枢神经抑制，甚至死亡，所以大剂量使用时应谨慎，并监测婴儿的镇静状态。

3.5 其他

可待因（L4[8]）有弱蛋白结合率和高亲脂性，导致其可以透过乳汁，同时由于CYP2D6 的代谢基因问题，可能导致活性代谢产物的快速蓄积而引起不良反应。有文献报道，一位顺产的母亲使用30mg 可待因和500mg 对乙酰氨基酚，一天2次，第7 天婴儿出现嗜睡，不愿吃奶，第12 天出现皮肤发黑、摄奶量减少，第13 天死亡。2012 年发表在加拿大儿科学杂志的一项回顾性研究也报道了哺乳期母亲使用可待因，出现了较重的不良反应[14]，所以剖宫产术后不推荐使用可待因[17]。2017 年，美国FDA 发布警告，哺乳期妇女禁止使用可待因[18]。

曲马多（L3[8]）在乳汁中的浓度较小，产生不良反应的可能性不大[19]，但美国FDA 不推荐哺乳期母亲使用[18]，考虑可能导致较严重的不良反应，如呼吸抑制、嗜睡等，同时其作用药理机制与可待因相似，经过CYP2D6 代谢，可能出现药物的蓄积问题[20]。

2017 年美国FDA 建议哺乳期母亲禁止使用曲马多和可待因进行镇痛[18]，同时考虑羟考酮、哌替啶（L4[8]）等在剖宫产术后使用安全性较低，剖宫产术后应谨慎使用这4 种药物。吗啡、芬太尼类药物（优选芬太尼）、布托啡诺、纳布啡和氢吗啡酮等使用风险较大，安全等级较低，应根据患者具体情况慎重使用，如果必须使用，应注意短期使用，尽量控制在2～3天，避免使用天数过长而导致不良反应发生率增加。

4 剖宫产术后常用非甾体类抗炎药对哺乳安全性的影响

NSAIDs 的低脂溶性和高蛋白结合率导致不容易透过血乳屏障，乳汁浓度一般低于1%，如塞来昔布在乳汁中浓度仅为0.3%；酮洛酸在乳汁中浓度＜0.6%，可以安全使用，但需要注意有心脏导管相关的功能障碍的婴儿禁用。布洛芬（L1[8]）、酮洛酸（L3[8]）、塞来昔布（L2[8]），萘普生（L3[8]）可安全使用，但萘普生应注意短期使用（1 周），因其可引起胃肠功能紊乱[21]。2016 年美国FDA 新颁布的妊娠哺乳安全用药提示，布洛芬和双氯酚酸在哺乳期母亲的用药风险较小，而萘普生的使用风险较高，可能大于获益[22]。

关于COX-2 抑制剂的安全性研究较少，仅发现2014 年的一项随机对照研究[23]，对比了塞来昔布（L2[8]）、帕瑞昔布（L3）和对乙酰氨基酚（L1[8]）的镇痛效果和不良反应，结果4组间镇痛效果无显著性差异，且未出现不良反应。美国风湿免疫协会提示，COX-2 抑制剂不作为哺乳期用药的选择[24]。

在剖宫产术后使用NSAIDs 止痛时，首选布洛芬，次选其他非选择性NSAIDs，其中萘普生使用安全风险较大，应慎用，最后选择COX-2 抑制剂（以塞来昔布作为优选）。

5 小 结

综上所述，剖宫产术后产妇应以NSAIDs 为基础用药，出现爆发痛时，临时联合使用阿片类药物。

对于NSAIDs 的选择，首选布洛芬，次选其他非选择性NSAIDs，最后选择COX-2 抑制剂，同时注意短疗程使用，尤其是萘普生的使用不宜超过1 周。

阿片类药物一般只作为对乙酰氨基酚或NSAIDs 镇痛无效时的补救应用，其中羟考酮、哌替啶、可待因和曲马多等在哺乳期使用安全等级较低，可首选其他阿片类药物，吗啡、芬太尼类药物（优选芬太尼）、布托啡诺、纳布啡和氢吗啡酮等，应根据患者具体情况选择使用，且密切关注可能出现的呼吸抑制、嗜睡等严重不良反应。