试述IIT 项目的关键环节管理

季晓慧，朱露莎，孔 敏，董 铖，林 梅

南通大学第五附属医院（泰州市人民医院）科研处，泰州 225300

IIT 是investigator initiated trial 的缩写，是指由研究者申请发起的一个或一系列临床研究。与IIT相对应的是制药企业申办的研究（industry sponsored trial，IST）。与IST 相比，我国IIT 项目的发起者一般是医院，医院既是申办方又是研究者，项目内部缺乏监督机制，而且IIT 研究类型复杂多样[1]，尤显管理的重要。自从2015 年722 公告以来，国内各家药物临床试验机构加大了对注册类临床研究的监管，但对非注册类临床研究（包括IIT 研究）的质量监管重视度普遍不够。随着IIT 项目数量不断增长及监管部门不同，管理模式也不尽相同，IIT 项目在监督管理方面普遍存在不足[2]，面临着方案更新、费用预算、入组困难、不良事件报告和记录不及时等多方面的问题[3]。有学者调查发现，尽管开展了许多的肿瘤药物治疗相关的IIT 项目，但是项目完成率、出版率、公布试验结果时间这三个指标并不高[4]。因此，IIT 项目规范管理的重要性日趋凸显。笔者认为，亟需加强IIT 项目的质量管理。本文从IIT项目的关键环节管理进行论述，力求为IIT 管理的相关部门提供参考。

1 IIT 项目的关键环节管理

目前对于IIT 的管理更多是依赖于医院，其中药物临床试验办公室的管理占比44.0%，科研科的管理占比34.4%，设立IIT 独立管理部门的仅占5.4%[5]。一项多中心的IIT 项目，在多个不同的中心开展，不同医院的临床研究水平参差不齐，立项和监管的部门不同，导致IIT 项目的质量管理、试验药物的管理、经费的支取都存在差异。

1.1 资金管理：赔偿、药品和检查费的配备

IIT 项目的资金一般来源于：①企业资助；②基金会资助；③医院资助；④课题经费。有了充足资金的支持，药品和检查费、监查员（CRA）及临床研究协调员（CRC）的配备、试验相关损害的赔偿、才能得到保障，IIT 才可能顺利开展。IIT 项目如果是制药企业资助，厂家一般仅提供试验药、不提供对照药，不提供或仅提供少量的研究者观察费。因此，试验相关的检查费、非试验药品费用都需要由受试者自行承担。在IIT 项目协议中，需明确列出免费项目、非免费项目、研究成果的所有权、试验各方的职责和权益等。如果试验药品属于赠药，还需签署捐赠协议。基金会资助的项目一般为部分资助。经调查，仅有23.2%的医院会设立专门的“临床研究基金”来资助IIT 项目[5]。在IIT 项目中，来源于国家临床医学研究中心和国家十三五重大课题项目，均由科技部提供了经费支持。由于IIT 项目的开展涉及多家医院、多个不同部门，因此对具体执行项目的研究者而言，需要在遵守科研经费规范使用的前提下，统筹安排分配，利用好资金，推动IIT 项目的良性运作。如果资金充裕，建议IIT 项目的发起单位宜购买临床试验保险，降低医疗机构承担IIT 项目风险，且聘用CRA 和CRC，为临床研究提供监查和试验协调服务。

1.2 全过程的组织管理体系

相比IST 临床研究质量保证体系中有监查、稽查、视察部门，许多IIT 项目无资助或少量资助，无法提供监查和稽查，仅有机构和专业科室的质控，甚至部分机构的内部质控也缺失，所以对于IIT 项目管理，机构内部的质控显得尤其重要。针对IIT 项目，药物临床试验机构要加强对项目早期、尤其是首例受试者入组后的质控。首例受试者访视结束后，由主要研究者召集研究团队一起分析首例受试者完成试验过程中存在的不足或者需要改进的方面。努力做到防微杜渐，尽早发现问题，及时纠正，在后续试验中不断完善，切实提高IIT 项目的质量。

1.2.1 方案设计 良好的研究设计带来更好的研究流程和结果，使潜在的缺陷降到最低。从一开始，就应该明确研究的目的、类型和基本原理。比如美国哈佛医学院成立了科学审评委员会，由临床肿瘤学家、生物统计学专家、临床药理专家、临床流行病学专家和护理专家等组成，负责进行方案的科学性、研究设计的合理性及统计的严谨性等方面的审查[6]。目前国内大多数IIT 研究的状况，是医院药物临床试验机构/科研科先立项审核，然后递交伦理委员会进行审查，各方签署协议后方可开展试验。有的承担ITT 研究的药物临床试验机构/科研科由医学、药学、护理等专业人员组成，并不完全符合科学审评委员会的组成要求。一项对国内IIT 研究现状调查发现，IIT 项目由学术委员会审评的占34.0%，其中有统计学专家参与的占42.1%[5]。还有的IIT 项目未经学术委员会的审评。国内不同医院伦理委员会审查能力参差不齐，大多数医院的伦理委员会审查IIT 项目时，更多地仅从伦理（而不是科学）的角度对试验资料进行审核。建议药物临床试验机构/科研科可以联合伦理、统计学、临床等专业人员、甚至可以与专业的临床试验组织（CRO）合作，组建科学审评委员会，为IIT 项目提供科学性的审核，最大程度地降低由于方案设计缺陷导致的不良后果。

1.2.2 统计 在GCP 修订稿中提出：申办者应当选聘有资质的生物统计学家、临床药理学家和临床医生等参与试验，一同设计试验方案和病例报告表、制定统计分析计划、分析数据、撰写中期和最终的试验总结报告[7]。目前大多数临床试验机构/科研科并没有配备专职的生物统计学专业人员，IIT 项目如果没有该专业的统计专员的协助，则统计方法包括随机方法、药品设盲等均无法落实。统计方法不确定，方案设计的科学性、严谨性就可能存在缺陷，而统计学方法不恰当可能会导致偏差发生。国内除少数比较成熟的药物临床试验机构会配备统计师外，大部分药物临床试验机构未作配备。与高校的统计学教研室签署协议进行合作是一种有益的尝试，但是双方合作的工作量统计、经费分配等均需明确和完善。随着药物临床试验机构人员配置的逐步完备，可考虑配备兼职甚至专职的生物医学统计专员。

1.3 风险管控

1.3.1 安全事件的报告 根据GCP 修订稿要求：申办者可以建立独立的数据监察委员会（IDMC），以定期评价临床试验的进展情况，包括安全性数据和重要的有效性终点数据[7]。由IDMC 权衡、评估申办者是否可以继续试验，修改或停止正在进行的临床试验。但国内IIT 项目普遍无IDMC 作评价研究，目前IIT 项目只按照伦理批件的要求，定期报告临床试验进展和不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）的发生状况。伦理委员会根据试验具体情况监管临床试验风险。监管的风险控制取决于研究者是否及时准确地报告试验状况和伦理委员会审核的能力。

由于IIT 项目普遍缺乏CRA 或CRC 的协助，只能由研究者报告安全事件；由于临床工作繁忙和没有新药注册上市的压力，安全事件的漏报或不及时报告时有发生，且会大大增加临床试验风险，可能会损害受试者的健康甚至威胁生命。因此，在IIT项目进展中，研究者应重视安全事件并及时、准确的报告，保护受试者的权益。同时IIT 项目的监督管理部门（药物临床试验机构/科研科）在为IIT 项目做好服务的同时，一定要加强对研究者上报安全事件的培训，并在对IIT 项目质控时，加大对安全事件是否及时准确报告的检查，督促研究者及时报告安全事件并进行随访，切实保护受试者的安全和利益。

1.3.2 保险 由于经费有限，大多IIT 项目没有为受试者购买商业保险，在IIT 项目的合同中也未明确出现不良事件后补偿或赔偿事项的具体条款。GCP 修订稿第三十八条表明：申办者应向研究者及其供职的医疗机构提供与临床试验相关的法律上、经济上的保险或担保[7]。任何临床研究都是具有探索性的，受试者和研究者都要承担一定的风险，一旦发生由试验研究导致的纠纷或赔偿，则研究者和医疗机构就可能面临很大的索赔风险。损害赔偿在国内IIT 研究中是不能回避的问题。哈佛医学院癌症中心下属的各家医院分别为医疗机构自身和其雇员购买了临床研究保险，以此分担开展临床研究可能承担的风险和赔偿责任[6]。随着IIT 的逐步开展，配套资金的增加，为IIT 项目购买保险将是大势所趋。

2 结论

2.1 期待针对IIT 的法律法规和政策支持

目前的IIT 研究不单纯指对已上市的药品、医疗器械或诊断试剂开展的临床研究，更多高质量的注册登记研究也是由研究者发起的。由于目前国内不同机构监管水平和伦理委员会审评能力的差异，与IST 项目相比，IIT 项目具有主观性强、质量管理体系不完善、风险监管差等缺点。随着我国IIT 项目逐年增多，呼吁尽快出台针对IIT 项目的法规，加强法律层面对IIT 项目的监管。

2.2 转变角色，重视医院开展的IIT 项目

IIT 项目的管理部门应该意识到，研究医生不仅是研究者，同时还是申办者。GCP 中规定的申办方承担的职责：提供药品、委派监查员、不良事件的报告等职责，在IIT 研究中，均由研究者承担。研究医生由于临床诊疗工作繁忙，医疗与IIT 项目可能会顾此失彼。因此，对于IIT 项目的管理部门，如何管理好医院的IIT 项目是一种挑战。不管是科研管理部门，还是药物临床试验机构，在发起一项IIT 研究时，首先要转变角色，意识到在IST 研究中，研究机构仅承担研究者的角色，在IIT 研究中，发起单位同时承担申办者和研究者两个角色。2017 年6 月成立的上海交通大学医学院临床研究中心定位于高水平、多中心临床研究项目，针对专业服务、管理与研究，以临床研究为导向，为医院及相关机构的临床研究项目提供一站式技术服务，包括研究方案设计、数据管理、统计分析、生物信息、项目管理和质量控制、研究成果转化等技术支撑[8]。2019 年7 月，国际临床医学期刊《新英格兰医学杂志》连发3 篇来自上海交通大学医学院的临床研究论文[9]，该临床研究中心的成功运作，为其他医院IIT 的管理树立了榜样，值得IIT 项目的监管部门学习和借鉴。

笔者建议通过以下方式来管理IIT 项目：重视IIT 项目的监管，建立专门的IIT 服务平台；IIT 服务平台的建立为IIT 项目提供中心化、全方位、专业的业务管理，使研究者欲开展一项感兴趣的临床研究时，能够及时得到强有力的支持；明确IIT 的资金来源，做好各项预算，确保结果的独立性并引导研究者达到合理的期望；为做好全过程的质量管理，需成立科学审评委员会并配备专职或兼职的统计师；要做好风险监控，加强机构内部质控，培训研究者增强安全事件报告的意识，在经费许可的情况下购买临床试验保险。