《吡咯生物碱相关肝窦阻塞综合征诊断和治疗专家共识意见（2017年，南京）》解读

张 玮 诸葛宇征

肝窦阻塞综合征（hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS），又称肝小静脉闭塞病（hepatic veno-occlusive disease，HVOD），是以肝血窦、肝小静脉和小叶间静脉内皮细胞水肿、坏死、脱落进而形成微血栓，引起肝内淤血、肝功能损伤和急性门静脉高压为特点的一种肝脏血管性疾病［1］。其病因国内外显著不同，国外大多发生在骨髓造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）预处理后，而国内则多因服用含吡咯生物碱（pyrrolidine alkaloid，PA）的植物如土三七而导致该病。病因的不同决定了患病群体的不同，其在临床表现、诊断和鉴别诊断、治疗方面均不完全相同。尽管欧美近年来在多版肝脏血管病指南中对HSOS的诊治均有描述，但为对国内HSOS的诊治做出更好的指导，结合我国患者特点，中华医学会消化病分会肝胆疾病协作组于2017年颁布了《吡咯生物碱相关肝窦阻塞综合征诊断和治疗专家共识意见（2017年，南京）》［2］。本文对共识中有关 PAHSOS临床表现、诊断及治疗内容进行解读。

1 临床表现和实验室、影像学检查

共识推荐：PA-HSOS的主要临床表现为腹胀、肝区疼痛、腹水、黄疸、肝大。大多数患者在服用含PA植物后1个月内发病出现临床症状。最常见的临床症状为腹胀、肝区疼痛及纳差［3］。腹胀腹痛可能与肝脏体积增大、肝包膜被牵拉有关。黄疸也是PAHSOS常见的临床表现，但大多数PA-HSOS患者总胆红素仅轻度升高，范围多在17.1～85.5μmol/L。显性黄疸占比仅36.52%，这与HSCT-HSOS不同，后者黄疸多为显性黄疸，总胆红素＞34.2μmol/L。肝功能ALT、AST等也可有不同程度损伤，凝血功能PT多正常或轻度延长，提示大多数患者肝功能损伤程度较轻。PA-HSOS患者影像学检查出现腹水比例约76%～100%，血清-腹水白蛋白梯度（SAAG）＞11 g/L，符合门静脉高压腹水特征。

共识推荐：对含PA植物服用史不明确的患者，血清PPAs浓度测定对临床怀疑PA-HSOS的患者具有溯源性诊断价值。吡咯蛋白加和物（pyrrole protein adducts，PPAs）是 PA在体内的代谢产物，在 PAHSOS患者的外周血中可被检测到，一项纳入23例PA-HSOS患者及17例其他原因药物性肝损伤患者的研究表明，其诊断的敏感性可达100%，特异性94.1%［4］。因此，对于PA服用史不明确的患者，PPAs检测将有重要的溯源性诊断价值。

共识推荐：腹部超声对于PA-HSOS患者的诊断具有初筛价值。多数患者可观察到肝脏弥漫性肿大、肝脏内回声不均匀以及腹腔积液。有经验的超声医生可观察到沿肝静脉走行的“斑片状”回声减低区。门静脉彩超多普勒可见血流速度减慢（＜25 cm/s），严重者门静脉血流速度＜10 cm/s，且可见门静脉血栓形成［3］。

共识推荐：腹部增强CT和（或）MRI检查的典型表现对PA-HSOS患者的诊断和鉴别诊断有重要价值。几乎所有PA-HSOS患者CT或MRI都可见到肝脏肿大以及腹腔积液。增强CT的典型表现还包括：①静脉期和平衡期肝实质呈特征性“地图样”“花斑样”不均匀强化。此为PA-HSOS患者最具特征性改变，且患者病情越重，肝实质不强化区域越广［5，6］。门静脉可有“晕征”，即围绕门静脉出现的低密度水肿带。②三条肝静脉周围肝实质强化程度较高，可呈现为特征性“三叶草征”，肝静脉本身纤细或显示不清，下腔静脉肝段由于肿大肝脏挤压受压变细。MRI表现与CT类似，平扫可见三支肝静脉纤细或显示不清，T2加权成像表现为片状高信号，呈“云絮状”，动态增强扫描也可见特征性动静脉期不均匀强化，呈“花斑”状，延迟期强化更明显。急性期患者CT或MRI较少合并脾大或食管胃静脉曲张，因大多数PA-HSOS患者为急性起病，其影像表现也多和急性门静脉高压相关，而脾大或食管胃静脉曲张则与慢性门静脉高压相关。

2 诊断与鉴别诊断

共识推荐：PA-HSOS的诊断推荐“南京标准”：有明确服用含PA植物史，且符合以下3项：腹胀和（或）肝区疼痛、肝大和腹水，血清TBil升高或其他肝功能异常，典型的增强CT或MRI表现；或通过病理确诊，同时排除其他已知病因所致肝损伤。通过病理确诊需要有典型病理表现：肝腺泡Ⅲ区肝窦内皮细胞肿胀、损伤、脱落，肝窦显著扩张、充血。由于欧美国家以HSCT-HSOS多见，其诊断标准多采用改良西雅图标准和巴尔的摩标准，但上述标准只针对HSCTHSOS，在其他病因所致HSOS中，其诊断效能并不明确。且该两项诊断标准中定义总胆红素＞34.2μmol/L，与PA-HSOS患者表现明显不同，特征性的影像学表现在诊断标准中也无体现。因此，结合现有标准、病因及文献报道，共识提出了PA-HSOS诊断的“南京标准”。该标准诊断PA-HSOS的前提条件是有明确服用含PA植物史，在此基础上满足上述三条特征即临床表现、实验室检查和影像学检查即可确诊。而如3条特征不符合，在服用PA基础上行肝脏病理检查如满足典型病理表现且可排除其他已知病因所致肝损伤亦可确诊。在实际工作当中，如临床接诊腹胀和（或）肝区疼痛、肝大和腹水患者，首先要询问患者是否有PA服用史，如无PA服用史则可排除PAHSOS诊断。但事实上，很多患者对于是否有PA服用史并不清楚，此时可借助血清PPAs检测帮助溯源。对于有PA服用史的患者，需进一步完善肝功能、增强CT或MR检查，如有典型表现即可确诊。共识还推荐：对于实验室和影像学检查不典型的疑诊患者，建议行肝穿刺活检，存在大量腹水者，为降低操作相关风险，可采用经颈静脉肝活检（transjugular liver biopsy，TJLB），并可行肝静脉压力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）测定评估门静脉压力。由于大多数PA-HSOS患者均存在大量腹水，为经皮肝活检的禁忌，故可选用TJLB，但该技术及设备仅在有条件的单位可以开展，限制了其应用。HVPG测定可评估门静脉压力情况，在HSCT-HSOS患者诊断中发现，HVPG＞10 mmHg诊断特异度91%，敏感度52%，故对诊断及评估病情有良好价值［7］。如患者无大量腹水，可采用经皮肝穿刺活检取得肝脏组织明确诊断。同时还要排除其他已知病因造成肝损伤才可最终明确诊断。

共识推荐：PA-HSOS需注意与布加综合征（Budd-Chiari syndrome，BCS）、失代偿期肝硬化、急性重型肝炎等疾病鉴别。BCS为肝静脉和（或）其开口以上的下腔静脉阻塞所导致的门静脉和（或）下腔静脉高压临床症候群［8］。目前公认的分型为肝静脉阻塞型、下腔静脉阻塞型和混合型3种类型。其中单纯肝静脉阻塞型又分为肝静脉/副肝静脉膜性阻塞、肝静脉节段性阻塞、肝静脉广泛性阻塞和肝静脉阻塞伴血栓形成4个亚型［9］。该类型BCS临床表现与PAHSOS十分类似，主要表现为腹胀、腹痛、黄疸、肝脾肿大、顽固性腹水、脾功能亢进、消化道出血等门脉高压的症状和体征。其诊断首选超声检查，其次为增强CT或MRI。我国的肝静脉阻塞型BCS患者以肝静脉和副肝静脉开口处膜性阻塞最为多见，占82.1%。其超声特点为肝静脉和副肝静脉开口处条带样高回声，血流受阻，膜下方肝静脉管腔扩张。MR显示肝静脉或副肝静脉开口处隔膜负影和肝静脉之间交通支形成。肝静脉节段性阻塞型患者占2.44%，超声表现为肝静脉近心段无血流。肝静脉广泛性阻塞患者占7.63%，超声典型表现为肝静脉主干成条索状回声，血流信号消失。CT/MR均显示肝脏体积显著肿大，大量腹水，而肝静脉主干不显示。肝静脉阻塞伴血栓形成型患者占7.83%，典型超声表现为可见阻塞的肝静脉管腔内血栓回声，无血流回声。CT/MR可见肝静脉阻塞伴管腔内充盈缺损。PA-HSOS患者多数有明确的PA服用史，此时鉴别并不困难，且PA-HSOS患者由于肝脏肿大压迫下腔静脉造成其狭窄，肝静脉纤细但其内无阻塞且不具备肝静脉间交通支是其与BCS的重要区别。但临床上仍有一些病例PA服用史不明确，临床表现不典型，此时可通过下腔静脉/肝静脉造影进一步鉴别两者。肝脏穿刺病理也可成为重要的鉴别诊断方法，BCS患者特征性组织病理学变化表现为肝小叶中央区淤血，肝细胞萎陷、坏死和纤维化，与PA-HSOS患者明显不同。PA-HSOS患者还需和失代偿期肝硬化患者鉴别。失代偿期肝硬化是指各种病因引起的肝硬化患者出现腹水、出血、肝性脑病、黄疸等并发症［10］。患者起病缓慢，多有明确的导致长期慢性肝损的原因如嗜肝病毒感染、脂肪肝、长期大量饮酒、自身免疫性肝病等，临床可表现为乏力、腹胀、黄疸、腹水、脾大等，肝大、肝区疼痛较少见，实验室检查血常规可表现为三系减少，肝功能异常，凝血功能异常，腹水检查提示SAAG＞11 g，为门脉高压性腹水，典型超声可见肝脏左右叶比例失调，多数肝脏体积缩小，实质回声增粗，脾大。胃镜可见食管胃静脉曲张、门脉高压性胃病征象。通过病史询问，病程长短，PA服用史的有无以及影像学检查尤其是增强CT/MR检查PA-HSOS患者肝脏的特征性改变可以鉴别。对于临床表现不典型或进展为慢性PA-HSOS患者可以通过肝脏病理检查进一步鉴别。失代偿期肝硬化患者肝脏病理可发现假小叶形成、中央静脉缺失、纤维组织增生等典型改变。而PA-HSOS患者除上述典型病理征象外，部分慢性期患者还可出现广泛的血窦内和窦周胶原蛋白沉积等病理改变。急性重型肝炎是指因大量肝细胞坏死而在起病数日内患者出现肝性脑病、腹水和凝血功能障碍的一种严重肝病。严重的PA-HSOS患者临床表现与其类似，故需与之鉴别。两者鉴别可根据影像学检查，急性重型肝炎患者肝脏体积多较小，而PA-HSOS患者肝脏体积增大。急性重型肝炎凝血功能异常较PA-HSOS多见，肝脏病理和HVPG测定也有重要鉴别意义。

3 治疗

共识推荐：对症支持是PA-HSOS的基础治疗。对所有有PA服用史，疑诊PA-HSOS的患者，其治疗首先是立即停止PA的摄入，以免持续加重肝脏损伤。对症支持治疗包括保肝、利尿、改善微循环等治疗。通过保肝治疗使肝脏得以休息、对抗炎症反应、解毒、抗过氧化及再生，具体药物包括多烯磷脂酰胆碱、还原性谷胱甘肽、异甘草酸制剂、水飞蓟素等药物。对于胆红素升高患者可予熊去氧胆酸、S-腺苷蛋氨酸缓解肝内胆汁淤积。利尿治疗可减轻急性门静脉高压，促进腹水排出，减轻水钠潴留，改善患者症状。首选口服呋塞米联合螺内酯联合应用，以螺内酯为主。如利尿效果不佳，可在输注白蛋白的基础上静脉使用呋塞米。或行腹腔穿刺引流，但需注意预防及治疗腹水感染。利尿治疗需监测患者尿量及电解质情况，避免电解质紊乱。由于改善微循环药物如前列腺素E1、丹参酮等中成药在PA-HSOS中疗效并不确切，故共识未对其作出明确推荐意见。国内文献报道，仅给予PAHSOS患者对症支持治疗，病死率12.2%～78.6%，差异较大，可能与大多数单位病例量较少、患者疾病严重程度差异较大有关。在一项纳入102例患者的研究中，仅对症支持治疗的33例患者治疗无效或病死率达52.2%，而在此基础上加用抗凝或改善循环药，无效或病死率仅19%［11］。另一项纳入108例患者的研究中，仅支持治疗的28例患者有效率27%，病死率达64%。而加用抗凝治疗组治疗有效率上升至60%［12］。因此支持治疗只能作为PA-HSOS患者的基础治疗，无法从根本上逆转患者的病理生理改变。而抗凝治疗在此基础上对PA-HSOS患者有效，且未见严重出血等并发症报道。

共识推荐：急性期/亚急性期PA-HSOS患者排除禁忌证后应尽早给予抗凝治疗，可选择单用低分子肝素或酌情联用华法林，亦可序贯口服华法林。禁忌证主要是合并严重出血性疾病或出血倾向，如患者无上述情况应尽早开始抗凝治疗。首选低分子肝素皮下注射，无需监测凝血功能，相对安全有效。建议剂量为100 IU/kg，q12 h。肾功能不全患者需慎用，因其暴露量增加导致危险性增大，需减量使用。联用口服华法林患者初始剂量建议为0.5～1片，根据年龄、肝功能、凝血酶原时间适当调整。服药2～3日后测定INR，目标2～3，如连续两次测定INR不达标可调整华法林剂量（1/4片增减），直至INR值达标，剂量稳定后可每个月监测一次INR。首次抗凝疗程2周，2周后评估疗效，疗效指标包括临床症状如腹胀腹痛、纳差等的缓解情况，肝功能指标以及影像学包括腹水及门静脉血流速度情况，如患者上述指标有好转则可继续治疗3个月以上，否则需考虑其他治疗措施。

对于HSCT-HSOS患者，经颈静脉肝内门体静脉分流术（TIPS）疗效存在争议，这可能与大部分该类患者合并严重血液系统基础疾病有关。但对于PAHSOS患者TIPS治疗可能结局并不相同，王轶等报道29例经支持治疗或抗凝治疗无效的患者转经颈静脉肝内门体静脉分流（TIPS）治疗，其中28例长期生存，腹水明显消退，仅1例死于手术并发症腹腔内出血［12］。因此共识推荐对于内科治疗效果不佳者，在充分评估获益和风险后，可考虑行TIPS控制顽固性腹水和门静脉高压。但由于现有研究样本量较小，有待进一步研究获取更有力的证据支持推荐意见。

共识推荐：对于合并肝功能衰竭内科治疗无效的患者，可考虑行肝移植术。肝移植术为终末期肝病的有效治疗方法，在HSCT-HSOS患者中应用可以改善患者预后，但在PA-HSOS患者中尚无报道。糖皮质激素在本病的治疗也存在争议，其疗效不确切且有引发严重感染的风险，故共识中亦未对其作出推荐。其他治疗如去纤苷等在HSCT-HSOS患者中有所应用且治疗有效，但国内无该药供应，没有相关治疗经验，故现阶段无法对其作出推荐。

综上，通过《吡咯生物碱相关肝窦阻塞综合征诊断和治疗专家共识意见（2017年，南京）》，我们对PAHSOS这一疾病有了更深入系统的认识，以后接诊类似临床表现患者需考虑到该病可能，尽早作出正确的诊断，及时开始治疗。对于共识中尚未明确的问题有待进一步研究。