放射性肠炎

吴龙云 庞 智

放射性肠炎最早的文献记载可追溯至伦琴射线发现2年后的1897年［1］，它是由于腹腔或者盆腔肿瘤放射性治疗后引起的肠管（包括小肠、大肠）黏膜损伤［2］，很多证据表明放射性肠炎本质上是一种炎症。放射性肠炎按照起病时间可以分为急性和慢性肠炎两类。急性放射性肠炎多在放疗期间发病，临床症状多在2至12周左右自行缓解；慢性放射性肠炎一般在是放疗结束后的几个月至数年的时间内发展而来的［3］，临床表现不典型，随着病程迁延，可致肠壁增厚、溃疡以及肠纤维化，导致梗阻、瘘、出血或局部脓肿［4］。随着肿瘤治疗效果不断提高、生存期不断延长，慢性放射性肠炎发病率逐步升高，临床症状不典型，诊断及治疗均存在困难，得到诸多关注。

1 放射性肠炎发生的危险因素

放射性肠炎发生的高危因素包括肠管（尤其直肠）黏膜较易损伤、患者自身因素和治疗相关的因素。其中，直肠较易损伤可能与直肠位置相对较固定、距离照射距离较近有关；患者因素包括年龄（老年）、性别（女性）、体重（过轻）等生理因素，以及存在腹部及盆腔手术史和长期吸烟史，合并高血压病、动脉粥样硬化、糖尿病等慢性疾病［5，6］；治疗相关因素包括放疗的剂量、放疗间隔时间、照射野的设置（暴露在照射野中肠道的体积）以及随之而来的使用化疗［7］。

2 放射性肠炎的病理生理机制

2.1急性放射性肠炎 放疗产生的辐射效应可直接或间接作用于细胞DNA，从而导致受损细胞死亡［8］。电离辐射的直接伤害效应来自于辐射能量的吸收；辐射的间接效应通常是由辐射与细胞水相互作用产生的自由基所介导的，自由基会破坏DNA并阻止复制［9，10］。

急性放射性肠炎的发生被认为是肠道上皮快速分裂细胞，尤其是隐窝干细胞，基于上述机制，肠道隐窝内干细胞在其复制和分化过程中遭受辐射时易损伤和死亡，导致分化肠上皮黏膜完整性的丧失［8～10］。P53的过表达和Bcl-2的下调在细胞凋亡中起着至关重要的作用［11，12］。黏膜炎症损伤肠道黏膜屏障，从而导致肠道菌群移位［13，14］。

近年来越来越多的证据表明，肠道上皮微血管内皮细胞的损伤在急性放射性肠炎中扮演重要角色［15，16］。电离辐射导致内皮细胞中血栓调节蛋白的下降、凝血酶的过度激活和血小板粘附特性的改变，使得内皮细胞发生血管闭塞性改变［17］。上述改变不仅是急性放射性肠炎发生的原因，而且是慢性放射性肠炎的延续［18］。另外，诸多患者历经的腹泻被认为是Na-K泵、乳糖不耐受和肠道动力不足所致细菌过度生长所致［19，20］。Lebrun等发现辐照后4 d的大鼠体内Na-K泵的活性下降了40%［20］；Sandle等人在结肠炎动物模型中也有类似发现，由此引起钠和氯离子吸收障碍导致水样泻［21］。

2.2慢性放射性肠炎 慢性放射性肠炎的特点是渐进性闭塞性动脉内膜炎，由此导致组织缺血，进而引起黏膜下层纤维化［22］。纤维化主要由TGF-β1及其下游分子、结缔组织生长因子介导；纤维化会进一步加重组织缺血［23］。因而慢性放射性肠炎存在肠腔狭窄、瘘管形成、局部脓肿、穿孔及出血等临床特点，从而引发肠动力不足、营养不良等并发症［24，25］。

如今有实验证据表明，肠腔内微生物群可能会通过 Toll样受体介导肠黏膜对辐射的影响［26，27］。相对正常小鼠，无菌小鼠更能抵抗辐射带来的损伤［28］；同时，有研究指出微生物失调是导致慢性放射性肠炎发生的危险因素［29］。一项小规模的研究［30］比较放射治疗后出现腹泻和没有发现腹泻的患者在基线水平存在不同的微生物特征。此外，腹泻患者粪便中微生物剖面的辐射也发生了变化。这些发现表明肠道微生物群在宿主遭受电离辐射后对发生腹泻有重要作用［30］。

3 放射性肠炎临床特征及诊断

3.1临床特征 放射性肠炎受多种因素影响，且临床症状不典型，诊断存在极大困难。一般来说，在排除肿瘤复发的前提下，结合电离辐射的接触史、多种临床症状及相关辅助检查结果，需考虑该疾病［31］。

前文提及，急性放射性肠炎多在放疗过程中发生，电离辐射直接作用于肠黏膜上皮细胞。功能性肠上皮表面积的减少，导致胆汁酸盐、脂肪、碳水化合物、蛋白质和维生素的吸收不良和代谢障碍。此外，肠道的分泌功能受损和运动性下降会导致肠壁溃疡、纤维化和增厚［4］。其临床症状多样，包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻，如果累及直肠可伴有便血、里急后重。上述症状具有自愈性，一般在2到12周消退［32，33］。

慢性放射性肠炎发生在放射治疗后的数月至数年，其结果来自于闭塞性动脉内膜炎及功能性上皮表面的广泛性下降。慢性放射性肠炎由于肠壁增厚、溃疡及纤维化，导致梗阻、瘘、出血或局部脓肿［4］；因此，慢性放射性肠炎临床症状更多样、更不典型，包括体重减轻、腹痛、腹泻、直肠出血、吸收不良、肠腔狭窄、肠梗阻和假性梗阻、非特异性不适，甚至自发性穿孔［8，31，34］。

3.2诊断方法 目前尚无用于诊断放射性肠炎的特异的生物标志物。C反应蛋白特异性差、在放射性肠炎诊断中难以起效［35］；粪乳铁蛋白和钙卫蛋白尚无定论［36，37］。血清瓜氨酸是肠细胞的代谢产物，它被发现与存活的肠细胞质量有关，有望被用来评估肠上皮的损伤程度［38］。

随着影像技术的发展，当怀疑慢性放射性肠炎时，CT小肠成像（CTE）和MR小肠成像（MRE）是目前首选的检查方式。MRI因其没有额外电离辐射而用于该类疾病肠道影像学检查［39］，影像学多呈现肠管非特异性、节段性炎症，可有肠管壁增厚、黏膜强化、肠系膜僵硬和管腔狭窄等表现［40］。

内镜检查可以直接观察肠黏膜改变，在放射性肠炎诊断中占有重要地位。急性放射性肠炎内镜下表现为直肠和（或）结肠黏膜充血水肿、糜烂，有的可形成溃疡性病灶，血管纹理模糊，黏膜质脆、触之易出血，有些结肠黏膜镜下改变类似溃疡性结肠炎。迁延至慢性期时，内镜下可见肠管壁增厚僵硬、黏膜下毛细血管扩张、溃疡和肠腔狭窄［41］。当结肠镜或者小肠镜检查结果阴性时，胶囊内镜不失为一种有效的诊断方法［42］，由于胶囊内镜存在嵌顿风险，因而需在检查前排除肠道明显狭窄［42］。依据内镜下肠黏膜表现，按照Sherman分级标准［43］可将病变分为：Ⅰ级：局限性或弥漫性充血水肿，血管扩张，黏膜质脆、触之易出血，可有糜烂或伴有渗血，但无溃疡；Ⅱ级：形成圆形、椭圆形或不规则形的溃疡，边缘平坦，无周堤形成，溃疡周围可见血管扩张，糜烂溃疡常伴出血；Ⅲ级：黏膜可见糜烂、溃疡，还可同时伴有肠腔狭窄；Ⅳ级：除了Ⅲ级特点外，伴有瘘管形成。增厚变硬的黏膜和环状狭窄的肠段或边缘坚硬的钻孔样溃疡，如周围行细血管扩张不显，均可被误为癌肿。做组织活检可有助诊断，但谨防穿孔。

放射性肠炎还存在胆汁酸盐吸收不良、细菌过度生长、碳水化合物吸收不良，可分别利用牛磺酸（SeHCAT）扫描、木糖呼气试验、氢呼气试验等加以诊断［41］。

4 放射性肠炎的治疗

放射性肠炎的常见治疗方法包括营养支持、药物治疗（包括生物制剂、西药及中药）、高压氧舱治疗、内镜下治疗、手术治疗等。

4.1营养支持治疗 患者存在营养不良时强烈推荐，有限考虑肠内营养，当肠黏膜障碍时推荐使用肠外营养［44］；要素饮食不常规推荐，除非对乳糖不耐受等特殊人群［45，46］。

4.2生物制剂 放射性肠炎的生物治疗包括干细胞治疗、益生菌治疗、谷氨酰胺营养治疗、角质化生长因子治疗、免疫球蛋白治疗等。

4.3干细胞治疗 用于治疗放射性肠炎的干细胞来源包括肠道上皮干细胞和间充质干细胞，前者能维持肠道黏膜内环境稳定、增殖分化的功能，但其来源有限、体外原代培养较困难；后者来源丰富，但目前在治疗放射性肠炎中的机制尚不明确，可能与间充质干细胞能分泌多种细胞因子、向损伤组织迁移归巢等作用相关［47］。

4.4益生菌治疗 目前益生菌制剂在慢性放射性肠炎中的作用没有确切疗效，但在急性过程中也许有一定应用前景，但仍需进一步研究［48，49］。

4.5谷氨酰胺营养治疗 谷氨酰胺参与胃肠道黏膜的代谢，也是合成嘌呤和嘧啶的必需底物，从而影响核酸的合成；但现有临床试验证实，谷氨酰胺对人类急性放射性肠炎没有防护作用［50］，也未能显著改善慢性放射性肠炎肠梗阻外科患者的营养状态［51］。

4.6角质化生长因子和免疫球蛋白治疗 有研究［52］表明，角质化生长因子能促进电离辐射后肠黏膜的修复，而免疫球蛋白［53］能够中和毒素、凝结细菌、抑制细菌生长，提示其可能在肠道炎症中具有一定作用；这些为放射性肠炎的治疗提供新的思路。

4.7西药治疗

4.7.1 控制腹泻 慢性放射性肠炎的腹泻可以通过减少肠蠕动和分泌达到治疗目的［54］，比如洛哌丁胺或可待因磷酸盐；但一般治标不治本。另外，在35%～72%的慢性放射性肠炎患者中，胆汁酸的吸收是导致腹泻发生的主要原因［55～57］；消胆胺作为一种阴离子交换树脂，可用于治疗胆汁酸盐异常吸收、从而缓解腹泻。

4.7.2抑制炎症反应 ①5-氨基水杨酸（5-ASA）：仍需要更多临床试验证实5-ASA对慢性放射性肠炎是否有效；②柳氮磺胺吡啶：83例患者在接受盆腔放射性治疗的同时口服柳氮磺胺吡啶，结果表明该药并不能减少肠炎的发生，且与安慰剂相比，其不良事件的风险更高［58］，但其是否存在应用前景，仍需进一步考量；③糖皮质激素：糖皮质激素能缓解急慢性放射性肠炎的症状［59］，但常由于其副作用限制其临床应用。

4.7.3抑制细菌过度生长 前文提及，放射性肠炎存在细菌过度生长，一方面，抗生素能有效遏制肠道细菌过度生长，但除非已知特定致病菌及药敏，抗生素的选择通常是经验性的，而且治疗周期可能较长［60］；另一方面，Tas在动物试验中发现氨磷汀能显著降低了与结肠辐射有关的细菌过度生长，但并没有显著降低细菌移位，提示该药在抑制细菌生长方面存在潜在应用前景［61］。

4.7.4己酮可可碱与生育酚 二者联合使用可通过抗氧化作用减少放疗所致组织纤维化［62～65］，但其能否应用于改善肠壁纤维化、仍需临床试验进一步验证。

4.8 中药治疗 按照用药方式可分为口服、灌肠、二者兼施；而且，虽然有诸多不同的方剂，但中药在治疗放射性肠炎方面都遵循“清热解毒化湿、健脾胃、涩肠止泻”的原则。

4.9高压氧治疗 在动物模型中，高压氧已被证明可以促进血管生成，从而改善局部血供、促进受损组织修复［66］。

4.10内镜下治疗 随着内镜技术的日渐成熟，内镜在治疗出血性病变［67］、扩张肠道狭窄［68］、封堵瘘口［69］等方面有出色表现。

4.11手术治疗 放射性肠炎出现梗阻、穿孔、出血、肠瘘等并发症，内科保守及内镜治疗无效时，可行外科手术治疗。术前应纠正营养不良、电解质紊乱、治疗严重感染；术后为促进创面愈合，亦需要长期营养支持治疗。

5 结语

随着肿瘤发病率的增高，接受放射性治疗的患者亦随之增多，放射性肠炎的发病率也在增加。鉴于放射性肠炎的临床症状多样，需要我们采取多种检查方式及早诊断。放射性肠炎有特殊的病理生理机制，目前针对该病的治疗主要采取对症处理。如何更有效的管理、治疗该病，需要包括放疗科、肿瘤科、消化科、营养科和影像科等多学科的合作。