近视的药物治疗和光学矫正研究新进展

熊雪薇综述 周炼红审校

近视是全球发病率最高的屈光不正。过去60年内，近视发病率快速增长，并呈现出低龄化趋势。发病年龄提前，发病后呈进展态势，大大增加了高度近视的发生率，高度近视病理性改变、高度近视并发症也随之增多[1]。这种日益增长的公共卫生负担，促使近视治疗也成为研究的热点。对于近视的治疗，目前国内外均没有统一认可的方法和标准。越来越多的研究肯定各种光学矫正和药理学治疗的益处，但缺少明确的证据证明何种治疗方法能很好地控制眼轴增长。因此，探索确切有效的近视治疗方法具有重要的意义。

1 近视药物治疗

1.1 阿托品 阿托品为M胆碱受体阻滞剂，是一种已被证实了能缓解近视发展的长期有效药[2]。Huang等[2]的16项儿童近视治疗干预措施的疗效比较研究认为无论是在控制屈光度进展方面，还是在控制眼轴增长方面，较为有效的干预措施是药物治疗，即M胆碱受体阻滞剂，如阿托品和哌仑西平。Lin等[3]的研究认为通过作用于视网膜和脉络膜上丰富的M3型毒蕈碱受体，阿托品能达到调控眼球生长、延缓眼轴增长的效果，进而缓解近视发展。基于有关学者的紧张调节学说，也有研究认为阿托品是通过拮抗睫状肌上的M型受体，使紧张的睫状肌完全麻痹失去原有的调节张力的作用，从而缓解近视的进一步发展[4]。

Barathi等[5]的研究对经阿托品治疗的透镜离焦性近视组和对照组大鼠的视网膜进行定量iTRAQ蛋白组学分析，确定了3 882种独特的蛋白，并发现与对照组相比离焦性近视组有30种蛋白质上调，28种蛋白下调。同时经MetaCore路径分析揭示了γ-氨基丁酸(GABA)的水平对近视的影响，GABA转运蛋白1(GAT-1)的水平在近视鼠眼视网膜中升高，经阿托品治疗后水平显著降低，提示了GABA能信号通路参与了阿托品缓解近视的作用。

长期使用阿托品会发生畏光、视物模糊、过敏性结膜炎、口干、皮肤潮红等不良反应，并且瞳孔散大后，强光直射入眼内还可能对视神经和视网膜造成危害[6]。这些不良反应都限制了阿托品在临床上的应用。不同浓度的阿托品制剂治疗近视的疗效及安全性存在差异[7]。0.1%的高浓度阿托品的不良反应发生率高于0.01%的低浓度阿托品，但对近视屈光度、眼轴长度增长的控制效果更佳。而低浓度阿托品的安全性以及患者对药物的耐受性和治疗的依从性则更好[8]。而Chia等[9]关于停用阿托品1年后眼部参数变化的研究显示，不同浓度阿托品停用后会都出现近视反弹。0.5%眼、0.1%眼与0.01%眼相比近视进展更大，眼轴增长也较大，0.01%阿托品控制近视的效应更加持久。

目前阿托品被证实可以阻止部分动物模型和人类的近视发展，但阿托品抗近视作用的机制尚不完全明确。阿托品长期用药的最低有效浓度，以及何种用药方式才能达到最佳控制效果，其具体标准尚未形成，相关领域还需要进一步的研究加以完善。

1.2 多巴胺受体激动剂 视网膜多巴胺是一种与近视发展密切相关的信使，对调控视网膜相关神经递质的释放起重要作用[10]。形觉剥夺性近视(FDM)模型中多巴胺及其代谢产物二羟苯乙酸(DOPAC)的水平降低，恢复期时水平又回升，提示多巴胺与近视发展的相关性[11]。Dong[12]的研究发现结膜下注射非选择性多巴胺受体激动剂阿扑吗啡，可在一定程度上抑制形觉剥夺性近视的发展，且呈剂量依赖性。有关实验显示阿扑吗啡对D2受体的亲和力是D1受体的22倍，且阿扑吗啡抑制形觉剥夺性近视主要通过D2受体[13]。

关于多巴胺D2受体部分激动剂阿立哌唑的新近研究发现，高剂量的阿立哌唑可部分抑制形觉剥夺性近视[14]，阿立哌唑作为多巴胺系统稳定剂，既可以产生功能性激动作用又可以产生功能性拮抗作用，其功能主要取决于周围神经递质的水平。阿立哌唑独特的药理学作用可为近视治疗提供新的靶点。但对于正常眼的屈光发育，高剂量的阿立哌唑并无作用，这种现象可能与多巴胺D2受体的功能在近视形成过程中发生改变有关。

目前研究多巴胺对近视作用的实验数量不在少数，但可能是参与多巴胺合成代谢的因素在近视形成过程中的作用不同，或是实验过程中动物模型的选择，药物剂量及注射方式的差异，导致很多研究结果均不一致。但多巴胺对近视有保护作用是得到公认的。

1.3 7-甲基黄嘌呤 7-甲基黄嘌呤是咖啡因和可可碱的代谢产物，是一种非选择性腺苷受体(ADOR)拮抗剂。ADOR属于G蛋白偶联受体家族，其中的A2A亚型与视觉发育密切相关，主要分布于视网膜神经色素上皮和巩膜成纤维细胞中。在腺苷与A2A结合后会促进神经递质如乙酰胆碱、多巴胺等的释放[15]。有关7-甲基黄嘌呤的动物实验发现，服用7-甲基黄嘌呤的实验兔的后巩膜羟脯氨酸和脯氨酸含量增加明显，后巩膜胶原纤维直径显著增粗，但前巩膜不明显[16]。7-甲基黄嘌呤组豚鼠的形觉剥夺诱导的近视和眼轴增长明显低于安慰剂对照组[17]。

Trier等[18]关于口服7-甲基黄嘌呤(7-MX)治疗近视的临床试验，以68例近视儿童为试验对象，接受安慰剂或7-MX药片治疗12个月，结果显示屈光度增加量和眼轴增长量差异无统计学意义。在继续接受12个月的7-MX药物治疗后，与仅接受12个月7-MX治疗的儿童相比，接受了24个月7-MX治疗的儿童眼轴增长量显著减少。在7-MX治疗期间，近视的进展和眼轴的生长速度减缓，然而停止治疗后，近视进展速度和眼轴生长速度继续保持不变。该研究的结果认为7-MX有一定地缓解儿童眼轴增长和近视发展的效果，就目前的研究结果来看7-MX治疗是比较安全的，治疗期间也没有发现不良反应。因此建议有关7-MX的临床研究持续到18～20 岁，近视进展自然停止为止。

有最新研究认为乙酰胆碱拮抗剂和多巴胺受体激动剂对近视发展的抑制作用都是通过调控ADOR实现的，7-甲基黄嘌呤主要通过重塑后极部巩膜而阻止形觉剥夺性近视的形成[17]。目前对7-甲基黄嘌呤的研究尚处于初级阶段，对于7-甲基黄嘌呤的最适剂量，是否有眼部不良反应以及长期用药的安全性都需要进一步的研究和观察，但7-甲基黄嘌呤用于近视治疗依然可观。

1.4 巩膜胶原 巩膜重塑在近视的发生发展中起着重要的作用。近视发生后眼球巩膜组织胶原降解增多、生成减少，结构较正常巩膜薄。巩膜胶原纤维排列较紊乱，多为板层结构且胶原纤维直径变细，Ⅰ型胶原蛋白含量降低，多为直径小且不成熟的胶原纤维[16]。因此，改变巩膜的生物力学效应，增强巩膜的抗拉伸能力及胶原含量可作为治疗近视眼轴增长的新方向。

巩膜胶原交联疗法以核黄素紫外光[19]、京尼平[20]、羟甲基甘氨酸钠(SMG)等生物制剂作为交联剂与巩膜胶原组织中的自由氨基产生交联反应，使巩膜胶原分子间联系更加紧密。巩膜组织的机械力提高，抗牵拉能力增强，从而达到对抗眼轴增长，治疗近视的目的。

Tenon囊下可降解水凝胶注射为巩膜成纤维细胞的迁徙和细胞外基质的增生提供了支架，水凝胶具有良好的生物相容性，成纤维细胞可以迁徙其中并沉淀形成新的基质，巩膜的厚度增加，减少巩膜蠕变，从而起到对抗近视性巩膜改变，控制近视眼轴增长的作用[15]。

1.5 葛根素 葛根素是一种异黄酮类化合物，蔡晓静等[21]的研究发现葛根素滴眼液能减轻近视患者屈光度和眼轴增长的幅度,其作用与消旋山莨菪碱相当，同时还发现滴用葛根素滴眼液患者的屈光度增幅随着眼压的降低而减小，因此认为葛根素滴眼液缓解近视发展的作用与其降眼压功能有关。

葛根素具有β-受体阻滞作用，可使睫状肌上皮细胞活性降低，减少房水生成，达到降低眼压的目的，同时还可以减弱血液中儿茶酚胺对房水分泌细胞的刺激作用，相应地也降低了眼压。也有研究发现葛根素能够调节基质金属蛋白酶(MMP)的表达从而影响巩膜的重塑，延缓眼轴的增长。眼压高的近视眼患者近视进展的更快，高度近视与眼压的关系更密切，都表明了眼压与近视的发生发展有着不可分割的关系。

2 近视光学矫正

2.1 双光镜 双光镜矫正近视最早起源于20世纪40年代，早期的研究认为双光镜对阻止近视的发展有一定的效果，但仅针对有近点内隐斜的儿童。而后Goss等在美国休斯顿最早进行的前瞻性近视控制随机对照研究，将20例儿童随机分成单焦点眼镜组、+1.00D双光镜组和+2.00D双光镜组，随访3年后发现各组近视进展量差异不大，分别为-0.33D、-0.37D、-0.30D，组间差异无统计学意义。

双光镜是否具有延缓近视进展的效果至今仍然存在着争议，Cheng等[22]进行的为期3年的随机临床试验，认为与单光镜相比，双光镜能减缓儿童近视的进展，且对于低调节滞后的儿童更有效。而双光镜相关研究的荟萃分析挑选了3项高质量随机对照试验共计319例进行分析，结果显示单焦点眼镜组和双光镜组在最终随访时屈光度进展的加权平均差为0.22(P=0.35)，组间差异无统计学意义。为了平均随访时间不同带来的影响，该研究还分别对6个月、12个月、18个月、24个月和>30个月的屈光度进展的加权平均数差进行了合并分析。结果显示双光镜缓解近视发展似乎存在时间效应，差异量从6个月开始到18个月逐渐增强，而后又逐渐下降，但各个随访时间点上的差异也无统计学意义，分析认为这可能与学龄期儿童近视进展随年龄增大而趋缓有关[23]。目前的研究结果比较倾向于双光镜并没有显著延缓近视发展的效果这一观点。而且双光镜具有外形不美观，不能提供舒适的中距离视觉体验，存在视野跳跃等缺陷，因此双光镜的临床应用较少。

2.2 多焦渐进镜 基于近视眼发生的调节理论和离焦理论，多焦渐进镜的设计采用了从远光区到近光区逐渐改变镜片前表面曲率半径的原理，不仅能使患者在各个距离上获得清晰视力[24]，且在相同的距离下佩戴多焦渐进镜后患者所需的调节力仅为佩戴普通单焦眼镜时的1/3或1/2，起到了减少调节力的作用[25]。

孙艳丽等[26]关于不同矫正方式对视网膜周边屈光状态影响的研究，以40例受试者的右眼作为测量眼，采用自身对照横断面研究的方式，分别在佩戴多焦渐进镜和单光镜的状态下测量中心凹、鼻侧和颞侧视网膜10°、20°、30°共7个角度的周边相对屈光度(RPRE)，M值和J180、J45的值。经分析发现M值、RPRE值均随偏心角度增大，远视性离焦量增加，且周边6个角度间的差异均有统计学意义。但与单光镜比较，多焦渐进镜矫正状态下的M值和RPRE值更偏向近视性离焦。

周边视网膜相对中心凹偏远视性离焦使得眼轴增长是引起近视发生的主要危险因素[27]。多焦渐进镜能在各个距离获得清晰视力的基础上，还能减少部分周边远视性离焦量,使其向近视性离焦偏移，理论上应该能控制眼轴增长和近视进展[28]。然而近视的发生发展是多因素作用的结果，多焦渐进镜在近视发展的控制上只能起到一定的作用。

调节、集合、缩瞳反应是视近时的三联运动，长期佩戴多焦渐进镜理论上有加重隐匿性外斜视的风险。宋冰清[29]的研究将108例患者分为内隐斜组和非内隐斜组，再按照随机数字表法将其分为单光镜组和+1.50D渐进多焦组。随访1年后比较各组近视进展量，结果显示内隐斜组和非内隐斜组佩戴多焦渐进镜的患者近视加深度数与单光镜组比，差异都有统计学意义(P<0.001或P<0.05)。此结果支持渐进多焦镜片具有缓解近视进一步发展的作用，并且对于内隐斜患者渐进多焦镜片缓解近视进展的效果更好，是渐进多焦镜片的最佳适应证之一。但该试验的随访时间较短，渐进多焦镜片对眼位的长期作用还需更多的观察研究。

除不适于外隐斜患者外，渐进多焦镜片也不适用于基础近视较深者及两眼屈光参差较大者。使用渐进多焦镜片向两侧视物时渐进区屈光度的变化会带入不规则性散光，使视物变形、泳动。为了适应多焦渐进镜的使用方法，患者看远处时注视点在镜片上方，看近处时习惯性头后仰和眼球下转也会引起眼球形态的变化[26]。因此关于多焦渐进镜缓解近视进展的长期作用及最佳适应证的问题还需要进一步的探索。

2.3 角膜塑形镜 角膜塑形镜被认为是一种控制近视发展效果较好的矫治方法，戴镜后可明显提高裸眼视力，降低角膜曲率。通过对角膜形态的重塑，使角膜中央平坦，造成周边视网膜近视性离焦被认为是其缓解近视发展的原理。有关角膜塑形镜带镜后等效球镜变化量的影响因素的研究分析发现，角膜塑形镜对不同程度的近视控制效果不同。角膜塑形对于年龄越大，基础眼轴长，近视度数越高的患者，近视控制效果更好[30]。

3 小 结

探索有效的近视治疗方法具有重要的社会意义，目前临床上常见的近视治疗手段有药物治疗、戴镜治疗、手术治疗等。药物治疗被认为是较为有效的干预措施[2]，其中低浓度阿托品类药物，如果能控制好适当的风险—效益比，降低临床视觉不良反应，可显著减少近视进展达50%，具有较高的临床适用价值。在上述诸多新药中，无论是多巴胺激动剂、7-甲基黄嘌呤，还是巩膜胶原胶联疗法、Tenon囊下可降解水凝胶注射法，大多都处于动物实验阶段，研究样本较少，控制近视发展的机制还有待进一步研究。因此，需要大量的动物实验和临床试验来找到最低有效剂量或最适剂量，来优化治疗参数。还需要长时间观察是否具有眼部不良反应，疗效是否会反弹，以及长期用药安全性。多焦镜片能在减缓儿童近视发展中起到一定作用，并进一步帮助理解眼球生长的生理机制。但多焦镜片对眼位的长期作用及最佳适应证还需更多的观察研究。角膜塑形镜在一定程度上可以减慢眼轴伸长，却也有感染性角膜炎的潜在风险。近视控制的方法多种多样但各有利弊，研究的重点不应局限于治疗上，近视发生发展机制的突破也将有助于近视的治疗。

近视是一种复杂的多因素眼部疾病，与遗传、环境都有密切的联系。有关近视发病机制的学说种类繁多，如调节学说、离焦学说、视网膜神经递质相关学说、巩膜塑形学说、基因调控学说等，但近视发生发展的分子生物学机制任然没有完全清楚。因为近视发病机制的不明确，近视治疗也缺乏针对性，目前尚无特效的治疗近视的方法。如果未来研究能够明确近视发生机制，近视的控制及治疗也将获得突破性进展。