强直性脊柱炎合并非霍奇金淋巴瘤1例

吴辉辉 ，杨光辉，郑玥琪，何奕坤，胥晓芳，潘新，姚静慧

患者，男，63岁，因“反复腰痛20余年，四肢水肿12 d”于2017年6月16日入院。患者20余年前出现反复腰痛，予物理治疗，2007年开始逐渐出现颈肩僵硬疼痛，外院诊断为“强直性脊柱炎(AS)”，药物治疗效果欠佳。2014年开始予肿瘤坏死因子(TNF-α)拮抗剂治疗，脊柱疼痛明显减轻，维持25 mg皮下注射,1次/15d。2017年6月4日起患者逐渐出现四肢水肿伴红疹，多发浅表淋巴结肿大(颈部、颌下、腋下、腹股沟)。否认内科疾病史、传染病史，否认重大外伤手术史。入院查体：神清气平，佝偻背，四肢散在红色斑疹，颈部、颌下、腋下、腹股沟淋巴结肿大，直径1～2 cm，质地硬、压痛、移动度差。心、肺、腹无异常。Schober试验阳性，指地距50 cm、枕墙距15 cm。颈肩、腰部僵硬，脊柱活动受限，四肢肿胀伴红疹，无发热。辅助检查：(2014年5月外院)HLA-B27阳性。颈、腰椎正侧位X线片：各椎体呈“竹节样”改变，符合AS改变。骨盆正位X线片：双侧骶髂关节显示不清，考虑AS。(2017年6月22日)骨髓细胞涂片：骨髓有核细胞增生活跃，粒红二系增生活跃，巨系数目尚可，血小板少见。个别淋巴细胞形态异常，NHL骨髓浸润不能除外。骨髓病理：骨髓渗血、出血，造血细胞与结构脂肪之比为2∶3，粒红比约1∶1，粒红两系各阶段细胞均可见到。结合免疫组织化学标记偶见小灶T淋巴细胞浸润，巨核细胞0～10个/HPF，纤维母细胞轻度增生。骨髓穿刺组织示：造血三系增生尚在正常范围内，偶见小灶T淋巴细胞浸润；免疫组化：CD34(少量+)、CD117(个别+)、CD20(小灶+)、CD79a(个别+)、UCHL-1(部分+)、CD3(灶+)、CD15(部分+)、MPO(部分+)、CD138(散在+)、CD68(+/-)CD61(散在+)、Ki-67(+20%)、网状(+～++)、PAS(部分+)、普鲁士蓝(-)。骨髓流式细胞检查：在CD45/SSC点图上设门分析，未见明显异常免疫表型的细胞。淋巴结(右腹股沟)病理报告(2017年4月28日)：小至中等大淋巴样细胞高度增生伴部分形态非典型，结合免疫表型，考虑为外周T细胞淋巴瘤，非特殊型。免疫组化：CD3(+)、CD5(±)、CD4(+)、CD45RO(+)、Ki-67(40%+)、CD20(-)、CD79α(-)、CD23(-)、CD15(-)、CD30(-)、CD8(-)、κ(-)、λ(-)、CD56(-)、CD138(-)、TIA-1(-)、Peforin(-)、GranzymeB(-)、EBER(-)。最终诊断：(1)强直性脊柱炎；(2)外周T细胞非霍奇金淋巴瘤。转入血液科，每月行CHOP方案化疗，前期效果尚可，淋巴结较前明显缩小，2017年12月因并发重症肺炎死亡。

讨 论AS的具体发病机制目前尚不明，普遍认为遗传因素占主导地位，多与特定免疫遗传表型相关，特别是主要组织相容性复合体(MHC) 区域的许多基因与AS的研究较多[1-2]。但遗传因素不能完全解释AS的发病，环境因素也起一定作用，微生物的感染近年来也是研究的热点[3]。外周T细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)是一组有成熟T细胞免疫表型的异质型形态改变的侵袭性肿瘤，占所有NHL的22%～25%[4]。国内病例报道以AS合并白血病居多，国外则多为放射线治疗后继发白血病、淋巴瘤等。结合本病例，AS合并NHL的具体原因还不完全清楚，尚无定论。Au等[5]发现，HLA-B27基因携带者患急性白血病的风险可能增加，HLA-B27基因携带者如罹患AS则易出现淋巴系统恶性肿瘤。目前国外已有研究证明慢性炎性反应和自身免疫与肿瘤的发生有关，同时治疗药物也可能参与[6]。例如AS的药物治疗目前主要以非甾体抗炎药(NSAIDs)、改善病情抗风湿药(DMARDs)、肿瘤坏死因子(TNF-α)拮抗剂等为主。尤其是TNF-α拮抗剂问世以来，其导致恶性肿瘤的可能性一直备受争议，至今报道中以使用TNF-α拮抗剂后合并淋巴瘤较为多见，而本病例使用TNF-α拮抗剂疗程较长，与之符合。然而目前越来越多的研究均表明，使用生物制剂并不会增加恶性肿瘤发生率[7]。

近年大量研究提示，受体酪氨酸激酶(RTKs)在自身免疫性疾病合并恶性血液病发病机制内在联系中有重要作用。TAM受体与自身免疫性疾病的发生、发展密切相关，该信号通路发生异常会导致机体免疫状态的改变[9]。针对风湿病合并恶性肿瘤，尤其是血液肿瘤的风险关系，仍需进行大样本的队列研究，从遗传基因、分子免疫学等角度进一步阐明发病机制。