发热伴血小板减少综合征40例临床分析

周一萌, 李尧，吕月，牛志强

2009年，发热伴血小板减少综合征(severe fever with thrombocytopenia syndrome，SFTS)相继于我国中部及东部地区发现，它是由一种新型布尼亚病毒感染，主要临床表现为发热、血小板减少、消化道症状、多脏器功能受损、出血倾向、神经系统异常等症状[1]。该病的平均病死率为12%，在一些地区可高达30%[2]。迄今为止，我国已有23个省份有病例报道，韩国及日本也有发现[3]。有研究对2011—2016年我国5 360例病例分析表明，99.53%患者来自于河南、山东、湖北、安徽、浙江、辽宁及江苏省，其中河南病例最多占28.26%，辽宁位于第6位占4.17%[4]。SFTS并无明显特异性表现，临床特征及实验室检查结果多样。现对辽宁地区SFTS患者40例的流行病学、临床表现、实验室检查及预后等资料进行回顾性分析，以期为早期识别该病提供临床线索，报道如下。

1 临床资料

1.1 资料来源 收集2013年8月—2018年9月中国医科大学附属盛京医院感染科收治 SFTS患者40例，参照“发热伴血小板减少综合征防治指南(2010版)”诊断标准[5]，40例均确诊为SFTS，所有血清标本进行新型布尼亚病毒核酸检测为阳性(由沈阳疾病控制防治中心采用荧光PCR法进行检测，检测试剂盒为江苏硕世生物科技有限公司的新布尼亚病毒核酸检测试剂盒)。

1.2 流行病学特征

1.2.1 人群分布：40例患者中男23例，女17例，年龄29～81(60.45±11.45)岁。其中60～69岁患者比例最高占35.00%(男∶女为 9∶5)，其次为50～59岁占30.00%(男∶女为5∶7)；20～29岁、>80岁患者比例均2.50%(男∶女均为1∶0)，30～39岁、40～49岁患者比例均占5.00%(男∶女分别为2∶0、1∶1)，70～79岁患者比例占20.00%(男∶女为4∶4)。

1.2.2 发病时间分布：40例患者发病时间分布于2～10月，2、4、5、6、7、8、9、10月患病例数分别为1例(2.50%)、3例(7.50%)、1例(2.50%)、3例(7.50%)、7例(17.5%)、13例(32.50%)、10例(25.00%)、2例(5.00%)，以8月份患病比例最高，其次为9月份。

1.2.3 地区分布：40例患者分布于辽宁省14个地级市中的7个市内，其中营口2例(5.00%)、丹东26例(65.00%)、辽阳5例(12.50%)、抚顺2例(5.00%)、朝阳1例(2.50%)、本溪2例(5.00%)、鞍山2例(5.00%)。以丹东市所占比例最高，其次为辽阳市。由于丹东病例较多，进一步分析地区分布，其中宽甸11例，凤城9例，东港5例，元宝区1例。

1.2.4 蜱虫接触史：40例患者中具有明确蜱虫叮咬史15例(37.50%)，有明确田间或野外作业史30例(75.00%)，居住平房8例(20.00%)，护理蜱虫叮咬患者1例(2.50%)，被护理患者发热伴血小板减少，多脏器功能衰竭；另有1例(2.50%)从缅甸工作归国。

1.3 临床表现 40例患者均有发热、乏力症状(100%)，寒战20例(50.00%)，食欲减退35例(87.50%)，恶心27例(67.50%)，呕吐14例(35.00%)，腹泻16例(40.00%)，腹痛6例(15.00%)，头晕头痛22例(55.00%)，关节痛17例(42.50%)，肌肉酸痛26例(65.00%)，皮疹8例(20.00%)，意识障碍22例(55.00%)，咳嗽、咯痰10例(25.00%)，淋巴结肿大27例(67.50%)，皮肤瘀点瘀斑19例(47.50%)，颈部抵抗10例(25.00%)，言语不清10例(25.00%)，神经系统病理征阳性6例(15.00%)，球结膜水肿12例(30.00%)，反复抽搐7例(17.50%)。

1.4 实验室检查

1.4.1 血常规检测：白细胞0.5～13.3(3.29±2.72)×109/L：降低28例(70.00%)，正常10例(25.00%)，稍高于正常值2例(5.00%)；嗜酸性粒细胞减低39例(97.50%)，中性粒细胞升高9例(22.50%)、减低12例(30.00%)，淋巴细胞升高10例(25.00%)、减低3例(7.50%)；血小板(10～134)(51.93±27.31)×109/L均低于正常。红细胞减低3例(7.50%)，贫血3例(7.50%)。

1.4.2 血生化学检测：肝功能损伤39例(97.50%)，ALT升高34例(85.00%)，AST升高38例(95.00%)，白蛋白减低30例(75.00%)，总胆红素升高5例(12.50%)。CK升高33例(82.50%)，CK-MB升高25例(62.50%)。血肌酐升高14例(35.00%)，尿素氮升高10例(25.00%)。血淀粉酶增高9例(22.50%)，血脂肪酶增高30例(75.00%)。低钾血症17例(42.50%)，低钠血症18例(45.00%)。空腹血糖升高22例(55.00%)，减低2例(5.00%)。总胆固醇减低21例(52.50%)，三酰甘油增高27例(67.50%)。

1.4.3 凝血功能检测：PT延长3例(7.50%)，APTT延长25例(62.50%)，纤维蛋白原水平减低7例(17.50%)。D-二聚体不同程度升高35例(87.50%)，最高达29 148 μg/L。

1.4.4 其他： 尿蛋白阳性37例(92.50%)，红细胞升高20例(50.00%)，白细胞升高16例(40.00%)。铁蛋白增高36例(90.00%)，其中31例(77.50%)大于检测上限1 500 ng/ml。CRP增高19例(47.50%)。降钙素原均升高(正常值<0.05 ng/ml)，其中33例(82.50%)轻度升高(0.05～0.5 ng/ml)，最高达到1.26 ng/ml。红细胞沉降率升高4例(10.00%)。血氨增高15例(37.50%)。肌钙蛋白升高24例(60.00%)，肌红蛋白升高13例(32.50%)，脑钠肽或NT-proBNP升高10例(25.00%)。

1.5 诊断与鉴别诊断 SFTS的早期诊断对于提高患者存活率及阻断病毒传播至关重要。SFTS临床表现无特异性，很难与其他疾病鉴别，其早期主要表现为发热、胃肠道症状、肌痛、口腔出血、局部淋巴结肿大等；实验室检测结果常见于乳酸脱氢酶、转氨酶升高，血小板计数、淋巴细胞计数降低，丙氨酸氨基转移酶、肌酸激酶升高等；实验室病毒检测对SFTS的诊断也至关重要，但要基于疾病的流行病学特点，如流行季节、发病区域、临床特征、蜱虫咬伤史及其他实验室检查结果等；此外，SFTS发病1周即可检测到SFTSV特异性抗体，且SFTSV-IgG于发病后6个月达到高峰，可持续5年之久，直接ELISA法及免疫荧光检测法可检测特异性SFTSV抗体对疾病诊断简单方便。现主要依据SFTS流行病学史、临床表现及实验室检测结果进行诊断，同时与蜱传疾病、发热出血、酶学指标升高等感染性疾病，发热及血小板降低的胃肠道疾病或伴有颅内出血倾向的疾病，以及发热伴多项酶学指标升高的内科疾病及支原体感染钩端螺旋体病等鉴别。目前主要以国家颁布的“发热伴血小板减少综合征防治指南(2010版)”为准，对于疑似症状患者进行诊断与报告，确诊病例暂参照乙类传染病于24 h内进行报告。

1.6 治疗与转归 本病以对症支持治疗为主，如补液、维持电解质平衡、输入新鲜冰冻血浆及血小板、保肝、抑酸、降颅压等；抗生素可用于预防治疗继发型细菌感染，尤其是具有蜱虫叮咬史者。经治疗后，体温恢复正常35例(87.50%)，不适症状消失，白细胞、血小板恢复正常，其他检验指标恢复正常好转出院，其中1例因昏迷、反复抽搐转入重症监护病房，经治疗好转出院。昏迷状态自动出院5例(12.50%)，均早期出现神经系统症状，有出血倾向，其中4例患者出现反复抽搐，出现房颤1例、心脏骤停1例。

2 讨 论

SFTS是由一种新型布尼亚病毒引起的传染病，该病毒被命名为SFTSV，属于布尼亚科白蛉病毒属。白蛉热组病毒通过白蛉或蚊子传播，乌库尼米组病毒通过蜱传播，其中只有8种可以引起人类疾病[6]，该病毒引起的SFTS无特异性临床表现，主要表现为发热伴血小板减少，伴多系统损害。目前从2种蜱虫(长脚血蜱和扇头蜱)中检测并分离出SFTSV，而在牛、山羊、绵羊、猪、狗等家畜检测到SFTSV抗体，这表示蜱虫很可能是该病毒的传播媒介，家畜可能是病毒的携带者[7-8]。有研究发现SFTSV可能通过接触患者的血液传播[9]。本组中1例患者曾护理蜱虫叮咬患者，可能通过接触患者分泌物传播。本研究中40例患者在2～10月份均有发生，呈散发状态，其中8、9月病例最多，这也与蜱虫活动季节相符合；病例中男性患者明显较女性多，而男性病例中多数大于50岁，主要是由于老年患者基础疾病相对多，免疫力差，对蜱的防护意识较薄弱，增加了与蜱的暴露机会。

SFTSV 感染机制尚不清楚，SFTS患者血清IL-1RA、IL-6、IL-15、IL-10、TNF-α、IFN-γ、G-CSF、IL-8、IP-10、MCP-1、MIP-1α、 MIP-1β 和FK等调节因子含量显著升高，且其血小板减少可能是由于脾脏巨噬细胞清除了血液中与病毒结合的血小板[10-12]。本研究中40例SFTS患者均急性起病，全身毒血症状及消化道症状较突出。有文献报道，出现神经系统症状早、短时间进入昏迷状态、年龄偏大、有基础疾病、心肌损害严重、各种出血及病情进展迅速，为死亡的高危因素[13]。韩国学者报道，早期出现神经系统症状为SFTS死亡的高危因素，但出血倾向与病死率无统计学相关[14]。也有研究发现，高龄及高病毒量与结局相关性高，而低白蛋白水平、血小板计数、转氨酶升高、白细胞升高、凝血酶原时间延长对预后预测都有意义[15]。

目前SFTS尚无特效治疗手段，主要为早期发现及对症支持治疗，密切监测生命体征、血常规、凝血指标、生化学及电解质的变化；同时注意肝脏、肾脏、胰腺、脑等重要器官的保护，防止发生多脏器功能衰竭。如合并神经系统症状，可予对症降低颅内压及营养神经治疗。有研究表明应用糖皮质激素冲击可以减轻症状[16]。由于SFTS是病毒感染，临床上常使用抗病毒药物抑制病毒复制，然而大量临床病例分析显示，抗病毒治疗对增加血小板计数、抑制病毒复制及降低病死率无明显作用[17]。也有研究表明，利巴韦林对于该病能起到一定作用，但没有具体的治疗方案[18]。

综上所述，SFTS的感染可能与蜱虫相关，在野外劳作或活动时减少暴露部位，减少蜱叮咬的机会可以降低感染风险。临床上SFTS主要表现为全身中毒症状及明显消化道症状，实验室指标主要为WBC、PLT减低，铁蛋白、降钙素原升高，可伴有肝脏、肾脏、胰腺等损伤，重症患者表现为早期严重神经系统异常。对于医务工作者，应掌握SFTS的流行病学及临床特征，力争做到早期识别和诊断，及时进行治疗，以减少患者发展为重症的可能性，降低病死率。

利益冲突：无

作者贡献声明

周一萌：数据统计及论文撰写；李尧、吕月：资料搜集；牛志强：数据及资料整理