孟鲁司特钠联合布地奈德 对哮喘儿童临床症状和气道重塑的作用

赵 慧 李增清 李丽云

支气管哮喘是以慢性气道炎症和气道高反应性为主要病理特征的常见呼吸系统疾病，国内相关统计调查显示，我国儿童哮喘的发病率约为2.32%，与10年前比较明显增加[1-2]。目前临床治疗儿童哮喘多采用雾化吸入布地奈德治疗，其在抗气道炎症和改善临床症状方面效果显著。但单一应用糖皮质激素治疗对半胱氨酸白三烯合成的抑制作用较弱，因此对于外源性白三烯所致气道高反应性现象效果不佳[3]。孟鲁司特钠为强效白三烯受体拮抗剂，与布地奈德联合应用可有效提高临床效果[4]。虽然近年来关于布地奈德联合孟鲁司特钠治疗哮喘患儿的研究较多，但大部分局限于临床疗效和安全性，对于其治疗机制方面的研究较少。因此本研究通过观察治疗前后患儿临床症状和气道重塑相关指标，探讨其治疗的有效性和治疗机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月至2018年12月广东省妇幼保健院儿科收治的278 例哮喘患儿作为研究对象，按治疗方案不同分为对照组与观察组，各139 例。对照组中男79 例，女60 例，年龄3～12 岁，平均（5.13±1.52）岁；观察组中男83 例，女56 例，年龄3～11 岁，平均（5.20±1.48）岁。两组患儿性别、年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：符合《儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016年版）》中持续性轻度哮喘诊断标准[5]；治疗前3 个月无糖皮质激素和白三烯受体拮抗剂治疗史。排除标准：其他肺部疾病；自身免疫性疾病；肺部手术史；治疗中断或依从性差。

1.3 治疗方法

两组患儿均给予祛痰止咳、扩张支气管及抗感染等常规治疗。对照组在此基础上给予布地奈德混悬液雾化吸入，起始剂量0.5 mg/次，2 次/d，维持剂量0.25～0.5 mg/次，2 次/d。观察组在对照组基础上联合口服孟鲁司特钠咀嚼片治疗，＜6 岁患儿4 mg/次，1 次/d，≥6 岁患儿5 mg/次，1 次/d，均于睡前服用。两组患儿均持续治疗8 周。

1.4 临床评价

1）临床症状：分别于治疗前和治疗8 周后对患儿的日间症状、夜间症状进行评估。日间症状评分标准：无呼吸困难、胸闷、气喘等症状记0 分，轻微呼吸困难、胸闷、气喘症状记1 分，呼吸困难、胸闷、气喘症状严重且频繁发作记2 分，呼吸困难、胸闷、气喘症状持续发作并影响日常活动记3 分。夜间症状评分标准：无呼吸困难、胸闷、气喘症状记0 分，夜间发生1 次憋醒、早醒记1 分，夜间发生2 次憋醒、早醒记2 分，夜间频繁憋醒、早醒记3 分，症状严重无法入睡记4 分。2）气道重塑：治疗前后抽取患儿空腹静脉血，采用放射免疫法检测人转化生长因子-β（TFG-β）、人基质金属蛋白酶-9（MMP-9）和基质金属蛋白酶抑制因子-1（TIMP-1）水平。

1.5 统计学分析

采用SPSS 24.0 统计软件进行数据分析，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床症状比较

两组患儿治疗前日间症状评分、夜间症状评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组日间症状评分、夜间症状评分明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患儿临床症状比较(分,±s)

表1 两组患儿临床症状比较(分,±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

组别 例数 日间症状评分 夜间症状评分对照组 139 治疗前 2.16±0.77 2.64±0.83 治疗后 1.85±0.21a 1.95±0.64a 观察组 139 治疗前 2.22±0.81 2.71±0.90 治疗后 0.96±0.13ab 0.89±0.16ab

2.2 两组TGF-β、MMP-9、TIMP-1 比较

两组患儿治疗前TGF-β、MMP-9、TIMP-1 比较差异无统计意义（P＞0.05）；治疗后，两组TGF-β、MMP-9、TIMP-1 明显降低，且观察组 TGF-β、MMP-9、TIMP-1 均明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患TGF-β、MMP-9、TIMP-1 比较(ng/ml,±s)

表2 两组患TGF-β、MMP-9、TIMP-1 比较(ng/ml,±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

组别 例数 TGF-β MMP-9 TIMP-1 对照组 139 治疗前 38.22±4.69 296.63±37.66 247.52±28.64 治疗后 34.62±4.16a 187.35±25.32a 198.53±25.84a观察组 139 治疗前 37.65±4.54 298.28±39.37 245.82±28.72 治疗后 30.47±4.02ab 110.82±15.16ab 132.65±18.57ab

3 讨论

支气管哮喘是由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T 淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症，其与气道高反应性相关，通常出现广泛而多变的可逆性呼气气流受限，导致反复发作的喘息、气促、胸闷和（或）咳嗽等症状，强度随时间变化。多在夜间和（或）清晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。支气管哮喘若诊治不及时，随病程延长可产生气道不可逆性缩窄和气道重塑。个体过敏体质及外界环境的影响是发病的危险因素。哮喘与多基因遗传有关，哮喘患者亲属患病率高于群体患病率，并且亲缘关系越近，患病率越高；患者病情越严重，其亲属患病率也越高。

布地奈德和孟鲁司特钠作为治疗支气管哮喘最常用的糖皮质激素和白三烯受体拮抗剂，是全球哮喘防治指南和我国《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》中推荐的单药治疗方案，其中布地奈德抗气道炎症效果显著，临床研究证实其在抑制局部气道炎症反应、改善肺功能、降低气道高反应及控制哮喘症状、发作频率等方面具有显著优势，且不良反应发生率低，是目前治疗支气管哮喘的一线药物[6-7]。白三烯可诱导炎症介质释放，在气道炎症反应中发挥重要作用[8]。临床研究表明，糖皮质激素并不能有效抑制白三烯，阻断由此引发的一系列炎症反应[9]。因此临床学者认为将布地奈德和孟鲁司特钠联合治疗更有利于控制支气管哮喘，近年来的临床研究也证实联合治疗方案与单药治疗比较在改善哮喘症状、缩短治疗时间以及抑制气道炎症反应方面均具有显著优势[10-11]。本研究结果与上述结论一致，布地奈德联合孟鲁司特钠治疗轻度支气管哮喘，可有效改善患儿临床症状。

气道重塑是支气管哮喘的重要病理改变之一，参与哮喘气流受限的发生和发展，因此抑制患儿气道重塑也是治疗的关键[12]。本研究结果显示，治疗后观察组TGF-β、MMP-9、TIMP-1 水平明显低于对照组。其中TGF-β 是促纤维化细胞因子，可通过激活多个通路诱导气道平滑肌细胞增殖和肥大，同时诱导成纤维细胞数量增加，参与气道重塑[13]。哮喘患儿肺组织中MMP-9 水平明显升高，在此条件下机体的胶原纤维可大量增生，为气道重塑提供条件。而TIMP-1 可通过与MMP-9 催化位点结合抑制MMP-9 活性，其升高可使降解产物聚集在黏膜下层，导致气道壁增厚，从而促使气道重塑发生发展[14]。

综上所述，孟鲁司特钠联合布地奈德治疗哮喘，可有效改善患儿临床症状，抑制气道重塑。