地塞米松玻璃体内植入剂与抗血管内皮生长因子药物 治疗视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿的Meta 分析

谷聪玲 王芳旭 范长生 陶立波*

视网膜静脉阻塞（retinal vein occlusion, RVO）是一类由于各种原因导致视网膜静脉系统阻塞的循环障碍性疾病。根据阻塞的部位，RVO 常可分为视网膜中央静脉阻塞（central retinal vein occlusion, CRVO）及视网膜静脉分支阻塞（branch retinal vein occlusion, BRVO）[1]。黄斑水肿（macular edema, ME）是最常见的并发症，也是造成视力急剧下降的主要原因。

目前视网膜静脉阻塞引起的黄斑水肿（RVO-ME）的主要药物治疗措施为玻璃体腔内注射抗血管内皮生长因子（anti-vascualr endothelial growth factor，anti-VEGF）药物或皮质类固醇激素。多项研究表明，anti-VEGF 药物对于RVO-ME 有很好的疗效[2-5]。地塞米松（DEX）玻璃体内植入剂（dexamethasone intravitreal implant）是一种可生物降解的缓释皮质类固醇植入物，美国食品药品监督管理局（FDA）于2009年批准DEX 用于RVO 所致ME 的一线治疗[6]。2017年，国家食品药品监督管理总局（CFDA）也正式批准地塞米松玻璃体内植入剂用于治疗成年患者中由BRVO 或CRVO 引起的ME。与假注射比较，地塞米松玻璃体内植入剂可显著改善RVO 患者视力，减轻ME[7-10]。

近年来，地塞米松玻璃体内植入剂已逐渐广泛应用于临床，但在我国关于地塞米松玻璃体内植入剂治疗RVO 的评价并不多见。本研究结合最新发表的研究，对地塞米松玻璃体内植入剂和anti-VEGF 药物治疗BRVO 或CRVO 所致ME 的有效性和安全性进行Meta 分析，旨在为临床实践与决策者提供循证证据。

1 资料与方法

1.1 资料

在中国期刊全文数据库、万方数据知识服务平台、Cochrane 图书馆、PubMed、EMBASE 中检索两种药物治疗视网膜静脉阻塞引起的黄斑水肿（RVO-ME）的研究，检索时间为从建库至2019年5月。

本研究中采用地塞米松玻璃体内植入剂为试验组；采用抗血管内皮生长因子药物为对照组。

1.2 方法

1.2.1 文献检索策略以“地塞米松植入”“傲迪适”“视网膜阻塞”为关键词在中文数据库中国期刊全文数据库、万方数据知识服务平台进行检索，以“Dexamethasone and Implant” “Ozurdex” “retinal vein occlusion”在外文生物医学数据库Cochrane 图书馆、PubMed、EMBASE 进行检索。检索日期为从建库至2019年5月。

1.2.2 纳入及排除标准纳入标准：1）年龄≥18 岁；2）由BRVO 或CRVO 引起的ME；3）干预组为地塞米松玻璃体内植入剂治疗，对照组为anti-VEGF治疗；4）研究有效性指标包括治疗前后最佳矫正视力（best-corrected visual acuity, BCVA）和中央视网膜厚度（central retinal thickness, CRT）/中央黄斑厚度（central macular thickness, CMT）测量值或变化值，安全性指标为治疗前后眼内压（intra ocular pressure, IOP）测量值或变化值。

排除标准：1）无对照组或对照组用联合治疗；2）摘要及会议摘要；3）研究发表语言为中文和英文以外的语言；4）个案报道；5）数据信息不完整或无法进行比较。

1.2.3 数据提取与质量评估收集文献资料，包括第一作者、发表年份、研究国家或地区、研究设计类型、RVO 类型、随访时间、研究人群的平均年龄和性别比等。由2 名研究者独立对检索的文献进行纳入和排除，并交叉核对，对有分歧文献通过第3 名研究者定夺。

随机对照试验按照Cochrane 评价手册提供的评价标准对文献质量进行评价，即采用Jadad 评分进行评分，1～2 分为低质量，3～5 分为高质量[11]。非随机试验采用改良版Newcastle-Ottawa Scale 评价，评价星数越多，文献质量越好，最好为10 颗星，一般至少5 颗星的研究可纳入Meta 分析。

1.3 统计学分析

采用Rev Man 5.3 统计软件进行Meta 分析。连续性变量采用均数差（mean difference, MD）及其95%置信区间（confidence interval, CI）表示，假设检验均采用双侧检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。采用χ2检验和I2检验各研究间的统计学异质性，若不存在异质性或异质性较小（I2＜50%，P＞0.1），采用固定效应模型合并效应量，若存在异质性（P≤0.1，I2≥50%），则采用随机效应模型。

2 结果

2.1 文献检索结果及质量评估

初检得到相关文献307 篇，阅读标题和摘要剔除后得到38 篇，进一步阅读全文并研究详细信息后，最终纳入7 篇文献。文献筛选流程图见图1；纳入研究基本信息见表1。7 篇文献中5 篇为回顾性研究，采用改良版 Newcastle-Ottawa Scale 评分均至少5 颗星；2 篇为随机对照试验，采用Jadad 评分评估均为高质量文献。质量评价结果见表2～3。

图1 文献筛选流程

表2 回顾性研究质量评价

表3 随机对照试验研究质量评价

2.2 Meta 分析结果

纳入的7 篇研究随访时间均为6 个月，分别对随访1 个月、3 个月和6 个月的有效性和安全性结果进行Meta 分析。

2.2.1 两组有效性比较纳入的研究中，由于Hattenbach 等[16]、Hoerauf 等[17]的研究中采用糖尿病视网膜病变早期治疗研究（early treatment diabetic retinopathy study, ETDRS）字母数表示BCVA，而其他研究采用最小分辨角的对数（logarithm of mininal angle resolution, logMAR）表示，因此未将这两项研究纳入BCVA 评价中。

表1 纳入研究基本信息

治疗前后BCVA 差值的Meta 分析采用随机效应模型，结果显示（图2）两组在随访第1、3、6 个月时治疗前后BCVA 差值比较差异无统计学意义[第1个月：MD=-0.10，95%CI（－0.21～0.01），P=0.06]；[第3 个月：MD=-0.03，95%CI（－0.15～0.08），P=0.58]；[第6 个月：MD=-0.00，95%CI（－0.12～0.11），P=0.94]。

治疗前后CMT 差值的Meta 分析采用随机效应模型，结果显示（图3）在随访第1 个月和第6 个月时两组治疗前后CMT 差值比较差异有统计学意义[第1 个月：MD=-42.42，95%CI（－79.84～－4.99），P=0.03]；[第6 个月：MD=72.14，95%CI（16.92～127.37），P=0.01]；地塞米松玻璃体内植入剂组与anti-VEGF 组在随访第3 个月时比较差异无统计学意义[MD=2.84，95%CI（－49.64～55.32），P=0.92]。

2.2.2 安全性结果由于Yuksel 等[12]、Moon 等[15]和Yucel 等[18]缺乏IOP 数据，因此未进行安全性比较。Meta 分析结果显示（图4），随访第1 个月两组治疗前后IOP 差异比较差异无统计学意义，在第3个月和第6 个月时，与anti-VEGF 组比较，地塞米松玻璃体内植入剂组IOP 升高较多，安全性较差[第3个月：MD=2.24，95%CI（0.49～4.00），P=0.01]；[第 6 个月：MD=0.92，95%CI（0.11～1.73），P=0.03]。

3 讨论

目前，常认为造成RVO-ME 主要原因为：1）血管闭塞导致血压升高，从而使液体从血管壁渗出至相邻的视网膜组织中[19-20]；2）静脉回流受阻后缺血缺氧，一些细胞因子（如血管内皮生长因子）表达增加，可损破坏血-视网膜屏障，导致血管渗透性，最终发生ME[21]。根据我国的“Beijing eye study”的临床流行病学调查，10年的随访结果提示在50 岁以上人群中，RVO 的累积发病率约为1.9%[22]。一项美国2003年至2008年医疗保健索赔的回顾性队列分析显示，BRVO 或CRVO 患者的医疗保健利用和支出均明显高于无RVO 的对照组患者[23]。Awdeh 等[24]对美国RVO-ME 疾病及经济负担进行系统综述，发现CRVO 研究组视觉相关生命质量（vision-related quality of life，VRQoL）得分显著低于没有眼部疾病的对照组。

图2 地塞米松玻璃体内植入剂组和anti-VEGF 组BCVA 比较的Meta 分析

图3 地塞米松玻璃体内植入剂组和anti-VEGF 组CRT 比较的Meta 分析

图4 地塞米松玻璃体内植入剂组和anti-VEGF 组IOP 比较的Meta 分析

本研究Meta 分析结果显示，随访第6 个月时，试验组和对照组的BCVA 比较差异无统计学意义，效果相当，但anti-VEGF 组CRT 减少较多，IOP 升高较少。因此，对照组的有效性和安全性均优于试验组，与Wei 等[25]、许妮等[26]的研究结果基本一致。 但地塞米松玻璃体内植入剂组的注射次数更少，这对于依从性较差或抗VEGF 效果治疗欠佳的患者来说是不错的选择。一项回顾性研究表明，地塞米松玻璃体内植入剂与抗血管内皮生长因子药物均对治疗RVO-ME 有积极影响，同时表明地塞米松玻璃体内植入剂可显著减少难治性RVO 引起的ME[27]。

Li 等[9]在中国进行的一项研究表明，与假注射比较，地塞米松玻璃体内植入剂具有良好的安全性，在中国RVO 患者中具有显著的临床效益。地塞米松玻璃体内植入剂最常见的治疗突发性不良事件为IOP 升高，但这种升高为短期效应且可控，患者仅需常规观察或应用局部降眼压药即可控制。因此仍可认为地塞米松玻璃体内植入剂治疗RVO-ME 具有一定的有效性和安全性。

本研究也有一定局限性，纳入进行Meta 分析的文献数量有限；且随机对照试验研究较少，证据强度有限，因此未绘制漏斗图对发表偏移进行检验。故此结论尚有待更多更高质量的研究进一步验证。