伊班膦酸钠与唑来膦酸和因卡膦酸二钠治疗 恶性肿瘤骨转移的成本-效用分析

宋佳芳 朱 贺 韩 晟*

恶性肿瘤是中国城市居民和农村居民主要死亡原因之一，给家庭和社会造成沉重疾病负担[1]。最新统计数字显示，2015年中国恶性肿瘤的年龄标化发病率为285.83/10 万，标化死亡率为170.05/10 万[2]。恶性肿瘤的骨转移是指某些非原发于骨组织的恶性肿瘤细胞经血液循环转移至骨组织并引起骨组织病变的疾病。骨转移易导致骨相关事件（skeletal related events, SREs）发生，如骨痛、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症等，严重影响患者的生命质量并缩短其生存时间[3]。乳腺癌和肺癌易发生骨转移，晚期乳腺癌患者发生骨转移的概率为65%～75%，而首发症状为骨转移者占27%～50%[4]；肺癌骨转移发生率为10%～15%[5]，50%肺癌患者死后尸解发现骨转移[6]。对于骨转移患者应给予个体化多学科综合治疗，主要治疗方式包括化疗、分子靶向治疗或免疫治疗、放疗、双膦酸盐、手术、止痛和心理支持治疗等。

双膦酸盐是焦膦酸盐分子的稳定类似物，以P-C-P 基团取代焦膦酸盐结构中的P-O-P 基团，可改变焦膦酸盐的理化性质，增加其对水解酶的稳定性，改变其生物学性质及毒理作用。双膦酸盐类药物在恶性肿瘤骨转移患者综合治疗中发挥重要地位，2019 版中国肺癌骨转移诊疗专家共识和2017年版中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范乳腺癌指南均推荐使用，双膦酸盐是治疗癌症骨转移的基础用药，可以预防或降低SREs 发生。伊班膦酸钠为第三代双膦酸盐类药物，常规剂量可缓解骨转移引起疼痛，并降低SREs发生率[7-8]；而负荷剂量则可以进一步提高临床疗效，快速缓解骨转移癌痛，提高患者生命质量[9]。临床研究显示，与唑来膦酸和因卡膦酸二钠同属于第三代双膦酸盐类药物比较，伊班膦酸钠起效更快，镇痛有效率更高，可显著降低SREs 发生率[10-11]。

药物经济学评价旨在评估药物治疗方案与对比方案的投入和产出，并进行两方平衡，最终优选出具有性价比的治疗方案，以提高医药资源配置效率。目前国内外尚未有比较负荷剂量伊班膦酸钠和常规剂量唑来膦酸/常规剂量因卡膦酸二钠的经济学评价研究，本研究旨在评价负荷剂量伊班膦酸钠治疗恶性肿瘤骨转移的成本-效用，为临床实践、政府决策提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究目标人群为恶性肿瘤骨转移患者，与临床研究纳入人群一致。患者主要特征为影像学检查证实为骨转移肿瘤患者，中位年龄60 岁，疼痛强度为中重度，体能状态评分约80 分。本研究从医疗保健系统角度出发，采用回顾性研究设计，主要基于一项设计良好的国内临床研究[10]，以及相关临床研究数据，构建马尔可夫（Markov）模型，对负荷剂量伊班膦酸钠和常规剂量唑来膦酸/常规剂量因卡膦酸二钠的成本和产出进行评价。

1.2 干预方案

本研究的干预方案依据临床研究分为伊班膦酸钠组、唑来膦酸组和因卡膦酸二钠组。伊班膦酸钠组：伊班膦酸钠注射液6 mg 溶于0. 9%氯化钠溶液100 ml 中，滴注时间＞15 min，首月采用负荷剂量，1 d/次，连用3 次，随后周期采用常规剂量，即1 次/ 4 周。唑来膦酸组：唑来膦酸注射液4 mg 溶于0.9%氯化钠注射液100 ml 中静脉滴注＞15 min，1 次/4 周。因卡膦酸二钠组：注射用因卡膦酸二钠10 mg（65 岁以下）或5 mg（65 岁以上），加入0.9%氯化钠注射液100 ml 中静脉滴注2～4 h，1 次/4 周。治疗过程中继续原有的镇痛药物治疗及放化疗。

1.3 模型分析

本研究采用的药物经济学模型是目前广泛应用的Markov 模型，建模思路是基于临床指南以及专家意见，深入分析骨转移在疾病进展过程中的各种情形，最后归纳出了6 种相互独立的疾病状态，具体如下。OM w/o SRE：是指恶性肿瘤患者发生骨转移后，疾病状态稳定，未发生任何SREs；SRE w/ BMPC：发生SREs 且癌痛得到有效控制；SRE w/o BMPC：发生SREs 且癌痛未能有效控制；PE1：患者发生SREs且癌痛得到有效控制之后的状态；PE2：患者发生SREs 且癌痛未得到有效控制之后的状态；Dead：患者发生死亡事件。模型假设所有患者均从骨转移状态出发，在一定时间内会发生SREs，部分患者的骨痛得到有效控制，之后进入发生SREs 后的状态；模型假设仅考虑骨转移和发生SREs 后状态向死亡状态的转移。恶性肿瘤骨转移的Markov 模型气泡图见图1。

1.4 数据来源

图1 恶性肿瘤骨转移的Markov 模型气泡图

1.4.1 成本参数本研究仅测算直接医疗成本，主要包括双膦酸盐药物成本、镇痛药物成本和SREs 医疗成本。针对双膦酸盐药物成本的测算，研究选取了市场上份额占比最大的伊班膦酸钠和市场份额较大的唑来膦酸生产厂商：伊班膦酸钠生产商为成都苑东生物制药股份有限公司；唑来膦酸厂商为瑞士诺华制药有限公司、正大天晴药业集团股份有限公司、江苏正大天晴药业股份有限公司；因卡膦酸二钠生产厂商仅有一家，为资福药业有限公司。然后对其价格和市场份额进行加权计算通用名药品单价， 价格数据来源于药品主流规格的中标价格数据，市场份额数据来源于企业调研；根据临床研究和临床指南的推荐用量[11]，计算药品治疗4 周费用；根据临床指南推荐，双膦酸盐类药物属于治疗骨转移基础用药，因此位于模型非死亡状态患者均须计算。针对镇痛药物成本，患者在使用双膦酸盐类药物基础上，如果发生癌痛事件未能有效镇痛，则将使用更多的镇痛药物，镇痛药物剂量和价格来源于公开资料。本研究仅考虑病理性骨折、脊髓压迫和骨转移放疗这3 类SREs，发生比例和次均费用来源于公开发表文献[12]。见表1。

1.4.2 转移概率参数模型中使用的所有转移概率参数均来自于公开发表的文献资料。采用发生率和转移概率的转换公式将临床研究中汇报的发生率转换成转移概率，转换公式P=1－exp(-rt)，t为时间间隔，r为事件发生率，P为该时间间隔内状态之间转移概率。发生SREs 的概率通过彭雨等[11]的临床研究进行估计，该研究结果显示伊班膦酸钠与唑来膦酸治疗阵痛有效率和SREs 发生率比较差异有统计学意义。骨转移状态和SREs 发生后状态向死亡的转移概率通过刘东辉等[13]进行的是否发生SREs 患者的生存分析研究进行估计。针对因卡膦酸二钠的临床研究极其匮乏，仅有一篇研究比较因卡膦酸二钠和帕米膦酸二钠的镇痛疗效[14]，基于相关的临床研究数据并采用间接比较的调整方法获取伊班膦酸钠与因卡膦酸二钠比较的疗效数据。见表1。

1.4.3 效用参数健康效用值是计算质量调整生命年（quality adjusted life year, QALY）时所用的生命质量调整权重，通常为0～1 的数值。由于缺乏国内对应疾病的健康效用研究，故采用国外已发表的相关文献[11]数据进行近似估计。受限于数据可获得性，研究假设SRE w/o BMPC 状态的效用值比SRE w/ BMPC 低10%，并假设这两种事件后的状态健康效用值相同。见表1。

1.4.4 支付意愿阈值在药物经济学分析中，评价增量成本-效用比（incremental cost utiliy ratio，ICUR）是否可以接受，需要引入一个阈值λ，即如果ICUR小于λ，则采用研究组的方案是可取的，反之不可取。中国目前还没有关于QALY 价值的统一标准，根据WHO 关于药物经济学评价的推荐意见，ICUR 小于3 倍人均国内生产总值（GDP）时，增加的成本值得[15]。因而本研究采用2018年全国3 倍人均GDP 作为ICUR 的阈值λ。本研究采用QALY 作为产出指标。国家统计局统计数字显示，2018年全年GDP 为900 309 亿元，2018年末中国大陆总人口（包括31 个省、自治区、直辖市人数和中国人民解放军现役军人，不包括中国香港、中国澳门特别行政区和中国台湾以及海外华侨人数）139 538 万人[16]，因而估算2018年人均GDP 为64 521 元，因而本研究λ 为64 521×3=193 562/QALY 元。

1.5 敏感性分析

本研究采用单因素敏感性分析和概率敏感性分析对结果稳健性进行分析。单因素敏感性仅将单一参数在可能区间内进行变动，评估其对于最终结果的影响；概率敏感性分析采用蒙特卡罗模拟方法，对模型重要参数进行同时变动，以评估综合性影响。

2 结果

2.1 伊班膦酸钠与唑来膦酸/因卡膦酸二钠成本-效用比较

负荷剂量伊班膦酸钠组与常规剂量唑来膦酸组比较人均成本更高，与常规剂量因卡膦酸二钠组比较人均成本较低，产出更高，增量成本-效用比均明显小于支付意愿λ。所以，伊班膦酸钠与唑来膦酸比较增加的成本处于可接受的范围，而伊班膦酸钠与因卡膦酸二钠比较成本更低，产出更高，具有绝对经济学优势。见表2。

2.2 单因素敏感性分析

在单因素敏感性分析中，一次分析仅改变一个关键变量值，然后考察分析结果的变化情况。进行单因素敏感性分析的假设前提条件时所考察变量的变化独立于其他变量。本研究假设图中所示变量相互独立，假设所有变量的变化区间为其可能变动的范围值。单因素敏感性分析结果显示，OM 状态的健康效用值是影响最大的变量，在参数变动的范围内ICUR 始终小于支付意愿λ，表明基线分析结果稳健。见图2 和图3。

表1 伊班膦酸钠与唑来膦酸/因卡膦酸二钠比较的成本-效用分析模型输入参数

表2 伊班膦酸钠与唑来膦酸/因卡膦酸二钠成本-效用比较

2.3 概率敏感性分析

当模型中存在多个可变动参数时，每个参数的分布不尽相同且参数之间的变动关系比较复杂，用单因素或多因素分析很难处理。概率敏感性分析的优势便可以体现出来：1）可以同时考虑多个不确定性因素的变化对于结果的影响；2）帮助决策者方便地做出在单位健康产出的不同支付意愿阈值下的最优决策。研究基于蒙特卡罗模拟方法，对模型进行了1 000 次模拟，每一次模拟均可得到对应的增量成本和增量效用数值，再结合支付意愿分析治疗方案具有成本-效用的概率。从伊班膦酸钠与唑来膦酸比较的散点图和成本-效用可接受曲线可以看出，当λ为193 562 元/QALY 时，伊班膦酸钠与唑来膦酸比较具有成本-效用的概率为97.5%，伊班膦酸钠与因卡膦酸二钠的比较概率为99.2%；成本-效用可接受曲线显示，当支付意愿λ＞40 000 元/QALY 或λ＞0 元/ QALY 时，伊班膦酸钠与唑来膦酸或因卡膦酸二钠比较具有经济学的概率大于 50%。见图 4～7。

图2 伊班膦酸钠与唑来膦酸比较的单因素敏感性分析 暴风图

图3 伊班膦酸钠与因卡膦酸二钠比较的单因素敏感性 分析暴风图

图4 伊班膦酸钠与唑来膦酸比较的成本-效用分析散点图

图5 伊班膦酸钠与唑来膦酸比较的成本-效用可接受曲线

图6 伊班膦酸钠与因卡膦酸二钠比较的成本-效用分析 散点图

图7 伊班膦酸钠与因卡膦酸二钠比较的成本-效用 可接受曲线

3 讨论

本研究从卫生保健体系角度，基于负荷剂量伊班膦酸钠和常规剂量唑来膦酸、常规剂量因卡膦酸二钠的国内临床研究以及专家意见，构建了长期Markov 决策模型，对恶性肿瘤骨转移的疾病进程进行了模拟，并评价了两组的治疗成本和健康产出。基线分析结果显示，负荷剂量伊班膦酸钠与唑来膦酸比较的ICUR 小于中国1 倍人均GDP，明显小于支付意愿λ，因而其增加的成本可以接受，具有经济学优势；负荷剂量伊班膦酸钠与因卡膦酸二钠比较成本更低产出更高，具有绝对药物经济学优势。敏感性分析结果表明基线研究结果具有稳健性。

伊班膦酸钠是目前最新一代安全、高效、低毒的双膦酸盐类药物，主要通过有效抑制骨转移所致的溶骨吸收来缓解骨痛，还能抑制疼痛介质如前列腺素合成，其负荷剂量的疗效优于常规剂量而受到重视[21-22]。研究显示，负荷剂量伊班膦酸钠与唑来膦酸比较起效更快，镇痛有效率更高，SREs 累计发生率更低，使用吗啡类药物量更少，患者生命质量更高[11]。

经过检索前期文献发现国内已有伊班膦酸钠与唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移的经济学评价的研究[23-25]，但这些研究具有以下局限性：1）研究时间较短，无法充分体现治疗手段之间的临床差异；2）采用的方法为成本-效果分析，决策基于客观的有效率等效果指标，目前在国内尚未形成针对这些指标的合理支付意愿阈值。本研究是首次使用Markov 模型对伊班膦酸钠与唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移进行了经济学评价，研究时限采用了患者终身，产出指标选择为QALY，因而在一定程度上填补了研究空白。

受制于数据和方法不足，本研究也具有诸多局限性：伊班膦酸钠和唑来膦酸的转移概率均基于干预时间较短的临床研究估计，而非长随访的临床研究；伊班膦酸钠与因卡膦酸二钠并没有头对头的临床研究，因而对应的疗效数据仅能通过间接比较的方法获取，间接比较采用的临床研究之间可能因为研究人群、随访时间、结果指标等方面不同而造成一定异质性；效用指标对于成本-效用分析至关重要，不同国家的人群对于相同健康状态的偏好可能会有一定差异，本研究采用的效用数据来源并非中国，因而会给研究结果带来一定偏移；本研究采用的方法为固定转移概率的Markov 模型，并未使用目前国际上新兴的较为常用的分区生存模型。当然，药物经济学研究应该是一个动态研究过程，本研究的不足也可为后续研究提供借鉴，以便为卫生决策提供更好的决策依据。