PD-1 抑制剂的药物经济学评价现状

何玉梅 赵昕锐 马爱霞

肿瘤免疫（immuno-oncology, I-O）治疗是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法，是继传统治疗肿瘤的手术、放疗、化疗后又一种新型治疗方法，包括单克隆抗体类免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂等，其中程序性细胞死亡受体1（PD-1）抑制剂是目前研究最多、临床发展最快的一种免疫疗法。我国目前共有5 种PD-1 药物获批上市，分别为纳武利尤单抗（Opdivo®）、帕博利珠单抗（Keytruda®）、特瑞普利单抗（拓益）、信迪利单抗（达伯舒®）及卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）。这些新型免疫治疗药物具有疗效显著、安全性高特点，但其价格昂贵。为使这些新型药物尽快进入医保，惠及更多患者，对其进行经济学评估尤为重要。此外，其在疗效、安全性、临床试验设计等方面与传统化疗药物有所不同，给药物经济学评价带来了新的挑战和难题，因此对关于PD-1 抑制剂经济学评估的研究进行总结分析，对后续开展相似研究具有重要参考和借鉴意义。

特瑞普利单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗为国产PD-1 抑制剂，上市时间不久，仅获批了一个适应证，目前还未有这些药物的经济学评价相关研究发表。而纳武利尤单抗和帕博利珠单抗首次获批的时间分别为2014年12月和2014年9月，其适应证包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈鳞状细胞癌、结直肠癌、经典型霍奇金淋巴瘤、肾癌等。关于这两种PD-1 抑制剂的药物经济学评价研究较多，因此本研究主要对这两种PD-1 抑制剂的药物经济学评价进行综述，总结分析这类研究的模型设计、患者长期生存状况、参数选取、结果评价及研究的局限性等，为后续开展相似研究提供借鉴与参考。

1 资料与方法

1.1 研究资料

本研究对15 篇较典型的评估PD-1 抑制剂经济学优势的文献进行总结分析，其中8 篇与纳武利尤单抗相关，7 篇与帕博利珠单抗相关。文献涉及美国、中国、澳大利亚、加拿大、法国、英国、葡萄牙7 个国家。各研究治疗方案、研究角度、研究设计、重要参数来源、结果等关键信息见表1 和表2。

1.2 方法

1.2.1 研究设计从现有研究来看，PD-1 抑制剂的经济学评价均是基于已发表的临床研究（表3 汇总了各临床研究基本信息），采用模型法进行成本-效果分析。临床研究多为多中心Ⅲ期随机对照研究，研究方案间为直接比较。而Large 等[1]（2018）这项研究是基于两个单臂Ⅱ期临床试验，各研究方案为间接比较，此外Bohensky 等[2]（2016）和Sarfaty 等[3]（2018）这两项经济学评价中的各研究方案的生存数据分别来源于不同的Ⅲ期随机对照研究，也属于间接比较。

1.2.2 研究评估模型主要采用经典三状态（无进展、进展、死亡）Markov 和分区生存模型，但以Markov 居多。另有两项研究同时采用这两种模型来评估治疗方案的经济学，并评估因模型不同而造成的结果差异。Markov 模型中的转移概率是采用参数模型对生存曲线进行重新拟合，并依据视觉检验、Akaike 信息准则（AIC）和贝叶斯信息准则（BIC）选择拟合度最优的分布进行计算，Gao 和Li[4]（2019）还将拟合度排名第二的分布纳入敏感性分析来验证结果的稳定性。拟合度较高的参数模型为Weibull、log-normal、log-logistic。分区生存模型主要依赖Kaplan-Meier 曲线和外推的生存数据。研究采用的外推方法多为对部分生存曲线进行以拟合以估计转移概率或事件发生率，也有研究的外推生存数据来源于相关研究数据或流行病学数据，同时综合考虑专家意见[5]。

各研究选取的研究角度几乎均为医疗保健或医保支付方角度，考虑由某项医疗干预带来的卫生资源的消耗和给医疗系统内的患者带来的效益。Liao等[6]（2019）这项研究是从全社会角度进行评估，但未考虑患者疾病治疗相关的交通费、住宿费等直接非医疗成本及患者和家属因疾病治疗而导致的生产力损失。

1.2.3 研究时间与指标研究时限为3～30年，以10年居多。各研究均以生命年（LYs）和质量调整生命年（QALYs）为效果指标。健康效用值是对患者健康偏好的测量，该偏好人群差异较明显。效用值是否来源于对临床试验受试者的直接测量对药物经济学评价的质量具有重要影响。从现有研究来看，大部分研究的效用值是由临床试验对研究对象直接测量所得，可避免由人群差异导致的偏倚。

2 结果评价

现有研究结果显示，纳武利尤单抗/帕博利珠单抗单药或联合治疗所获QALYs 更多，但成本也更高。在纳入的15 篇文献中，10 篇文献的研究结果表明PD-1 抑制剂单药或联合化疗更具经济学优势。在各国支付意愿（willingness to pay, WTP）阈值中，美国有着较高的WTP，抗癌药物为10 000～150 000 美元/QALY，因此，在该阈值下，PD-1 抑制剂更具成本-效果优势。

3 研究局限性

现有研究总体质量较高，但仍存在一定局限性。选择不同模型会对结果产生重要影响，Markov 和分区生存模型是最常见的两种建模方法。其中Markov模型更加灵活，包括无限多的健康状态。各研究基于的临床试验随访期均明显短于研究时限，采用参数模型来拟合生存曲线以估计长期生存数据时，即使选用拟合度最高的参数分布，也会与实际生存状况存在一定程度偏差，此外，当生存曲线具有较长平台期时，这种偏差会更明显。分区生存模型假设较少，但通常只能定义有限数量的健康状态，缺少灵活性，依赖于Kaplan-Meier 曲线和外推的生存数据，如果“实际”生存偏离外推数据，这种依赖程度的增加也会给结果带来一定程度的偏倚。

表1 纳武利尤单抗的药物经济学评价

对照方案的选择也是影响结果的重要因素。通常，当建立成本-效果模型时，应将新的治疗方法与目前的标准治疗（standard of care，SOC）进行比较。在英国，一种治疗方案在成为SOC 时会证明其具有经济学优势，因此，将新疗法与其进行比较具有一定意义。然而，美国的情况与此不同，许多昂贵的治疗方法在没有被证明具有成本-效果情况下已成为SOC，因此产生了一个昂贵的对照组，从而使新的治疗方法比实际上看起来更经济[3]。鉴于此，Sarfaty 等[3]（2018）这项研究另设了安慰剂为对照组，结果显示，与依维莫司比较，帕博利珠单抗治疗晚期肾癌更经济，而与安慰剂比较，帕博利珠单抗不经济。

此外，有研究缺乏经济学评价所需数据。有3 项研究由于无头对头比较的临床试验，而采用间接比较，研究间患者基线特征的差异会对结果产生一定影响[1-3]。Large 等[1]（2018）的研究由于帕博利珠单抗组在随访期仅4 例患者死亡，OS 曲线不成熟，研究假设帕博利珠单抗组进展后生存时间与对照组相同，其很可能与实际情况不符。

表2 帕博利珠单抗的药物经济学评价

表3 经济学评价所基于的临床试验基本信息汇总

4 讨论

现有研究表明，PD-1 抑制剂单药或联合治疗可有效延长患者生存期，提高其生命质量，所获QALYs更多，但成本也更高。多数情况下，纳武利尤单抗或帕博利珠单抗是更经济的选择，但这种结果在一定程度上与其有着昂贵的对照组方案有关。研究设计均是基于已发表的Ⅱ/Ⅲ期临床试验，通过Markov和分区生存模型进行成本-效果分析。由于各研究均缺少长期的真实世界数据以及模型本身的一些局限性，采用参数模型拟合生存曲线估计和外推生存数据均与患者实际生存状况存在一定偏差。

我国目前上市的帕博利珠单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗及卡瑞利珠单抗均以小癌种（恶性黑色素瘤、经典型霍奇金淋巴瘤）适应证首先上市，随访期短，样本量均较小（86～128 例）；此外，帕博利珠单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗的临床研究均为Ⅰ～Ⅱ期单臂临床试验，无对照组；信迪利单抗、卡瑞利珠单抗的临床试验在随访期内无患者死亡，因此无OS 曲线。可见，这些新药物的药物经济学评价均在长期生存数据的估计、对照组的选择、研究参数的获取等方面面临着一定挑战。未来如有可能，可开展长期真实世界研究，以丰富临床数据，方便开展更高质量的药物经济学研究。