从“厥阴病欲解时”论治小儿咳嗽变异性哮喘❋

张 恒，宋 琪，张葆青△

(1.山东中医药大学附属医院；2.山东中医药大学，济南 250014)

小儿咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma CVA)是一种特殊类型的哮喘，虽无明显喘息、气促等症状或体征，但存在气道高反应性[1]，约30%的CVA患儿会发展为典型支气管哮喘[1]。

乌梅丸原载于《伤寒论》厥阴篇，方中酸苦辛甘并用，寒热互济，气血双调。山东省名中医药专家张葆青教授于山东省中医院从事儿科临床工作30余年，认为该方尤其适用于CVA之卫虚风动、寒热错杂证，并积累了基于 “厥阴病欲解时”理论运用乌梅丸治疗CVA的大量验案，今述其证治如下。

1 厥阴病“欲解”而“不解”机理探讨

《伤寒论》第328条：“厥阴病欲解时，从丑至卯上(1点到7点)。”有关《伤寒论》六经病“欲解时”的问题，历代医家论述的落脚点大多围绕“欲解”，或阐其所主时辰，或释其所解之因。而顾植山认为[2]，六经病“欲解时”为“相关时”，“解”与“不解”取决于正邪交争。在该时间点人体正气“得天气之助”，正胜邪衰而解，反之出现症状的发生或加重。

图1显示，关于厥阴病“欲解”而“不解”的机理，笔者参考国际医学热点“代谢免疫学”，联系人体皮质醇[3]和促炎性细胞因子的日节律[4-5]发现，在1点至7点期间，健康人血浆皮质醇浓度从谷值持续上升至接近峰值，而促炎性细胞因子如白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、人干扰素γ(IFN-γ)等血浆浓度从一日中的较高水平达到峰值后逐步下降[6]。研究表明，CVA患儿存在IL-6、IL-17等水平显著升高[7]，此时皮质醇浓度升高及促炎性细胞因子浓度下降有利于CVA患儿症状的缓解，故为“欲解时”。但如果长期饮食作息不规律，引起代谢免疫因子日节律改变，可表现为在1点至7点期间，血浆皮质醇浓度该升不升[4]及促炎性细胞因子浓度该降不降[7]，出现免疫功能的紊乱，致使病症“欲解”而“不解”，反而在此时间段加重。

图1 血浆皮质醇及白细胞介素6(IL-6)浓度变化日节律模式图

2 CVA的病机特点

2.1 内风妄动

汪受传等认为[8]，本病病机核心是“风”邪为患，主要从风、风痰、肝风等方面辨治。CVA患儿虽有咽痒、鼻痒或皮肤瘙痒等外感风邪症状，然其病理改变与哮喘一致，均为内风妄动引起气道挛急，只是气道挛急的部位和程度有异。气道高反应性在大中气道刺激咳嗽受体则发生咳嗽，在小气道引起支气管痉挛则发生哮喘。不论外感风邪或饮食内伤，常通过引动内风所致咳嗽上气，故内风妄动为病机重点。内风则常责之于肝。十二经中，足厥阴肝经的走向贯膈而上注于肺。从五行学说而言，生理上金克木，可防肝气升发太过；病理上，两者相因为病。因小儿肝常有余，所以小儿CVA更易出现肝气犯肺、内风妄动的表现。以方测证，厥阴病主方乌梅丸重用乌梅之酸可敛肝阴、泻肝风。如《素问·藏气法时论》：“肝欲散，急食辛以散之，用辛补之，酸泻之。”且“治风先治血，血行风自灭”，方中当归、桂枝、白芍等便是体现。

2.2 卫气虚弱

CVA分为急性发作期、慢性持续期、临床缓解期3期。其诊断标准为持续咳嗽4周以上，在此期间多数患儿已多次就诊或自服抗生素、解痉止咳类药物，多处于慢性持续期。此时外感症状往往不明显，久咳不愈首先伤肺，肺气亏虚，母病及子，致肾气亏虚；肺气亏虚，子盗母气，致脾气亏虚。肺脾肾气虚则卫气亦虚，卫气虚则易感风邪，“风邪上受，首先犯肺”，如此恶性循环。而乌梅丸则可补肺脾肾之气。方中人参大补肺脾肾之气，乌梅补肺敛气，如《素问·藏气法时论篇》：“肺欲收，急食酸以收之，用酸补之，辛泻之。”

综上，CVA的病证病机特点可概括为卫虚风动。若患儿外感六淫后余邪未除，或过食生冷、油腻，过用清热苦寒之品及不当应用抗生素、激素等，戕伐卫气致风寒、寒湿、湿热久留不去，卫气郁而化热，卫气不达则寒，出现寒热错杂之证时，证属厥阴咳，须寒热、气血同调，扶正、祛风并用。

3 厥阴咳

厥阴咳常由CVA失治误治发展而来，多表现为上热下寒证或寒热错杂证，厥阴经咳嗽多发作或加重于下半夜，尤以1～3点为甚，症状多见于咳逆上气、烦满，或伴有头面、上胸热、口渴、腿脚肤冷、便溏等症状，方选乌梅丸加减。厥阴为两阴交尽，邪正相搏的最后阶段，阴尽阳复则生，故厥阴病的基本病机为阴阳气不相顺接。1～3点期间，血浆皮质醇浓度降至谷值，促炎性细胞因子水平达到峰值，故咳喘尤以1～3点为甚。乌梅丸的现代药理研究表明[9]，附子、细辛、桂枝、干姜之温热药物可促进皮质醇分泌，升高IL-10(白细胞介素10，属炎症抑制因子)含量；黄连、黄柏、黄芩等苦寒燥湿药物在降低促炎性细胞因子，如TNF-α、IL-1等含量方面作用突出，乌梅抗过敏作用显著[10]，附子还可激活β2受体[11]。诸药合用一助阳气升发，二使阴阳之气顺利交接则疾病向愈。

在运用乌梅丸时应根据患儿临床表现辨其寒热虚实，加减用药。若以痰热为主，去附子、川椒、干姜，加天竺黄、茜草等；若咳逆上气、干咳少痰，可加枇杷叶、紫菀、款冬花等润肺降气止咳；若平素易鼻塞、清涕、喷嚏属卫阳不足的易感儿，可加麻黄、白芍。张葆青通常去原方之川椒、当归，加炒苏子降气平喘。以清肺热之黄芩易黄柏，多以党参代人参补肺脾之气。若CVA患儿外感后咳嗽加重，伴发热、咽喉肿痛、腹痛腹泻、手足凉等上热下寒之象，可选《伤寒论》厥阴病篇的麻黄升麻汤。

4 典型病案

某女，5岁，2016 年 4 月 10日初诊：咳嗽2月余，雾化治疗效可。近2周下半夜咳为主，咽痒，晨起清涕、喷嚏，少痰，无喉间哮鸣，于外院诊断CVA，多方治疗未获良效，求诊于张教授。刻诊呛咳，以夜间1～3时左右发作为主，少痰，喜饮，纳差，手足发凉，大便溏。舌淡嫩，苔薄黄，咽略充血，脉沉小弦，听诊双肺呼吸音清，未及干湿罗音。

鉴于此前医家使用小青龙汤、升降散合过敏煎等不能收效，加之患儿哮喘发作的时间属于“厥阴病欲解时”，遂考虑使用乌梅丸加减治疗。处方：乌梅肉9 g，炮附片先煎3 g，桂枝9 g，干姜3 g，细辛3 g，黄连3 g，黄芩9 g，党参15 g，炒苏子12 g，生白芍9 g，炙甘草6 g，6剂水煎服，每日1剂，早中晚分服。6剂后咳嗽几无，后期给予膏方调理2个月，病情稳定，咳嗽未作，手足不再发凉，随访至今夜寐酣香，纳谷馨，二便畅。

按：原方去川椒之辛麻，黄芩易黄柏以清上焦；加白芍与桂枝配伍调和营卫，加苏子降气化痰。患儿口渴喜饮，苔薄黄，咽略充血为上热证；手足发凉，大便溏为下寒证；晨起清涕、喷嚏为卫气出表不畅之证。处方切证，故能取效。

5 讨论

随着生活水平提高，多数CVA患儿每日摄入多种鱼虾肉蛋奶等制品，加之缺乏运动锻炼，影响体内皮质醇等激素的分泌，易代谢失调而引起免疫紊乱。故从代谢免疫学探讨CVA的发病与治疗是必要的。通过文献检索，未发现代谢免疫生物钟与CVA发病的相关研究。发病机理上，CVA在体内皮质醇升高及促炎性细胞因子降低时易缓解，对应的时段为《伤寒论》中厥阴病和少阳病的欲解时，故笔者提出CVA可从厥阴病或少阳病论治，病情迁延者更偏重于从厥阴病论治。笔者将代谢免疫的日节律与“六经病欲解时”相关联，将代谢免疫因子与营卫相关联，从六经辨证与营卫出入的角度初步探讨中药治疗CVA的代谢免疫机制，并在实践中运用于临床取得较好疗效。

由于代谢免疫的具体机制十分复杂，CVA的发病机制仍未阐明，对于CVA的代谢免疫机制与中医营卫、六经辨证理论的相关性有待进一步的临床与实验研究加以证实。

提出代谢免疫因子日节律的改变，在“厥阴病欲解时”(1点至7点)期间，血浆皮质醇浓度该升不升及促炎性细胞因子浓度该降不降或许是厥阴咳在“欲解时”加重的潜在机理。临证治疗CVA时，只要具备咳嗽发作或加重的时间在“厥阴欲解时”，且具有风木犯肺出现的上热(头面、颈胸热或烦满、口渴等)下寒(四肢肤冷或便溏)之证”两个特点，即可运用乌梅丸。