热敏灸联合中药治疗小儿难治性肾病综合征的减毒增效研究❋

喻闽凤，洪恩四，赵纪生，刘莎莎，朱卫娜，占 科，余红英，刘 英，曾思瑶，钟业敏

(1.江西中医药大学附属医院，南昌 330006；2.广州中医药大学第四临床医学院，广东 深圳 518000)

难治性肾病综合征 (refractory nephrotic syn-drome，RNS)是指激素抵抗、激素依赖或反复发作且不能耐受激素副作用而难以继续用药的原发性肾病综合征(primary nephrotic syndrome，PNS)，占原发性肾病综合征的 30%～50%[1]。其对药物治疗反应性差，肾脏损害呈进行性加重，预后差、易反复，进展为终末期肾衰竭而成为临床治疗的一大难题。激素联合免疫抑制剂治疗是该病的主要治疗方案。环磷酰胺(cyclophophamide,CTX)是常用的免疫抑制剂之一，对机体产生的不良反应不容忽视。腧穴热敏化艾灸是常用的中医特色疗法，前期研究发现，热敏灸可以调节体内激素水平，对肾上腺皮质激素、皮质酮、细胞免疫及体液免疫等具有明显的调节作用[2-3]。本文旨在探讨中医热敏灸联合中药综合治疗、对比常规治疗(激素+CTX)的减毒增效作用。

1 资料与方法

1.1 对象

收集2012年9月至2014年12月江西中医药大学附属医院儿科门诊的RNS患儿共65例，按随机数字表法分为观察组33例和对照组32例。其中对照组男性19例，女性13例，观察组男性18例，女性有15例，男女比例为1.32∶1，2组性别分布比较差异无统计学意义(P>0.05)；年龄最小2.8岁，最大15.4岁，观察组平均年龄(6.9±2.3)岁，对照组平均年龄(7.5±2.8)岁。病程最短4个月，最长为5年，观察组平均病程(2.9±2.4)年，对照组平均病程(2.6±1.3)年。2组患儿一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照中华医学会儿科学分会肾脏病学组2009年《儿童常见肾脏疾病诊治循证指南(一)：激素敏感、复发/依赖肾病综合征诊治循证指南(试行)》[4]和2010年《中国儿童常见肾脏疾病诊治循证指南(试行)(三)：激素耐药型肾病综合征诊治指南》[5]中的标准。根据临床表现及对糖皮质激素的反应类型进行分类，具体标准如下：符合NS的诊断表现；符合下列条件之一即可诊断为RNS：激素耐药型肾病综合征(SRNS)、激素依赖型肾病综合征(SDNS)、频复发型肾病综合征(FRNS)；激素耐药型肾病综合征(steroid-resistant NS,SRNS)：以泼尼松足量治疗>4周尿蛋白仍阳性者。激素依赖型肾病综合征(steroid-dependent NS,SDNS)：对激素敏感，但连续2次减量或停药2周内复发者。频复发肾病综合征(Frequently relaps NS,FRNS)：肾病病程中半年内复发≥2次，或1年内复发≥3次。

1.2.2 中医诊断标准 肾病综合征诊断标准参照《中医病证诊断疗效标准》[6]：全身明显浮肿呈凹陷性，尤以腰以下为甚，皮肤苍白，甚至伴胸水、腹水；病程长，反复不愈；尿蛋白定性(+++)～(++++)，尿蛋白定量>100 mg/24 h，镜检偶见少量红细胞和管型；血浆白蛋白可明显降低，白蛋白/球蛋白比例倒置，血胆固醇增高，活动期血沉可加快。

证型诊断标准：参照《中医儿科学》[7]制定：肺脾气虚:全身浮肿，面目为著，尿量减少，面白身重，气短乏力，纳呆便溏，自汗出，易感冒，或有上气喘息，咳嗽，舌淡胖，脉虚弱；脾肾阳虚：全身浮肿明显，按之深陷难起，腰腹下肢尤甚，面白无华，畏寒肢冷，神疲倦卧，小便短少不利，可伴有胸水、腹水，纳少便溏，恶心呕吐，舌质淡胖或有齿印，苔白滑，脉沉细无力；气阴两虚：面色无华，神疲乏力，汗出，易感冒或有浮肿，头晕耳鸣，口干咽燥或长期咽痛，咽部暗红，手足心热，舌质稍红，舌苔少，脉细弱。

1.3 纳入标准

符合西医RNS诊断标准；符合中医RNS诊断标准；年龄在2～16岁之间；患儿家属和患儿愿接受本试验研究并签字同意。

1.4 排除标准

诊断为先天性肾病综合征的患儿；由肝炎、过敏性紫癜、系统性红斑狼疮、药物性肾损害等激发性因素所致者；肾功能不全者；合并有心、脑、肝和造血系统等严重原发性疾病者；除外中医本证为肝肾阴虚证、标证为湿热证患者。

1.5 研究方法

1.5.1 治疗方法 对照组给予“激素+环磷酰胺冲击治疗”方案，即醋酸泼尼松片(广东华南药业集团有限公司生产)2 mg/(kg·d)，最大剂量不超过60 mg/d，先分次口服，尿蛋白转阴后改为每晨顿服，疗程至少4周。若4周内尿蛋白转阴，巩固2周减量，未转阴可继续口服至转阴后2周，一般用药8周，最长不超过12周之后改为隔日口服2 mg/(kg·d)，疗程为4周，以后每2～4周减2.5～5 mg，直至停药；环磷酰胺(江苏恒瑞医药股份有限公司生产)10 mg/(kg·d)加入到5%的葡萄糖注射液100～250 ml于1～2 h滴完，连用2 d，每2周重复1次，连用6个疗程，累积量小于150 mg/kg，环磷酰胺治疗当日及次日给予“水化疗法”(1/2张液体1500～2000 ml/m2静脉滴注)和碱化尿液(5%碳酸氢钠2 ml/kg)。嘱患儿冲击治疗期间多饮水，且给予护肝治疗。

观察组在对照组治疗基础上加用热敏灸合肾病方治疗，根据陈日新[8]、康明非[9]发明的“热敏灸疗法”，用艾条灸病人体表的“热敏化腧穴”，穴位选阳池、中脘、水分、气海、关元、曲池、足三里、三阴交、太溪、身柱、脾俞、肾俞、三焦俞。灸的顺序是先从人体腹面的穴位开始到背面，再从背面的腰部到背部，最后从胸腹背部到上下肢，使用热敏灸艾条温和灸每日1次，疗程为12周。之后热敏灸隔日熏上述穴位，与口服激素交替治疗，直至完全缓解后2个月停用。肾病方组成：黄芪15 g，女贞子10 g，旱莲草10 g，菟丝子10 g，桃仁6 g，猫爪草10 g，蚕砂10 g，徐长卿10 g，青风藤15 g，蛇舌草15 g，玉米须15 g，鬼箭羽10 g，水蛭6 g，鸟不宿10 g，肿节风10 g。以上水煎200 ml，2～5岁者每日服70～100 ml,5～10岁服100～150 ml,10～16岁服150～200 ml，分2次温服，直至尿蛋白转阴1个月后停药。年龄较小，中药剂量适当减量，伴有镜下血尿者加用小蓟、血余炭、蒲黄炭等止血之品。

1.5.2 治疗及随访时间 治疗疗程为12周，随访时间为1年。

1.5.3 观察指标及其检测方法 (1)安全性指标：血、尿、大便常规及肝肾功能等，用药前后各检查1次，认真观察并详细记录患儿治疗后不良反应(如胃肠道反应、脱发等)；(2)疗效性指标：24 h尿蛋白、血浆白蛋白(ALB)、总胆固醇(TC)，治疗6个月、12个月进行临床疗效及中医疗效评价。

1.5.4 中医疗效评价标准 参考《中药新药临床研究指导原则》[10]。(1)总体疗效标准：完全缓解：RNS临床表现完全消除、蛋白尿≤0.2 g/d，ALB>35 g/L；显著缓解：RNS临床表现、体征明显好转，蛋白尿<1.5 g/d，ALB>30 g/L；部分缓解：RNS临床表现、体征好转，浮肿有所减退，ALB较前升高但仍<30 g/L,尿蛋白定量较治疗前下降50%以上，但仍>1.5 g/d；无效：RNS临床表现、体征无变化，ALB≤30 g/L，尿蛋白定量较治疗前下降25%以下。总有效率=[(完全缓解例数+显著缓解例数+部分缓解例数)÷总例数]×100%。(2)证候疗效标准：参照《中药新药临床研究指导原则》[10]，指数(n)=[(治疗前积分-治疗后积分)÷治疗前积分]×100%；总有效率=[(临床治愈例数+显著疗效例数+有效例数)÷总例数]×100%。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 疗效比较

2.1.1 总疗效比较 表1显示，治疗6个月观察组总有效率78.79%，高于对照组75%，差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 治疗6个月后疗效比较[例(%)]

注：采用卡方检验，χ2=0.131，P=0.874

表2显示,治疗12个月观察组总有效率90.90%，高于对照组68.75%，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 治疗12个月后疗效比较(例)

注：采用卡方检验，χ2=4.986，P=0.029

2.1.2 中医证候疗效比较 表3显示，观察组疗效有效率87.88%，高于对照组疗效有效率的68.75%，差异有统计学意义(P<0.05)。

表3 中医证候疗效结果比较(例)

注：采用卡方检验，χ2=3.937

2.1.3 治疗前后24 h尿蛋白、ALB、TC分析 表4显示,组内比较，观察组治疗前后24 h尿蛋白定量有显著差异(P<0.01)，ALB及TC差异有统计学意义(P<0.05)。对照组24 h尿蛋白定量及ALB差异有统计学意义(P<0.05)；TC治疗前后的均值有所下降，但差异无统计学意义(P>0.05)。

表4 治疗前后24 h尿蛋白、ALB及TC比较

注：组内比较：＊P<0.05，＊＊P<0.01；组间比较：▲P<0.05，▲▲P<0.01

组间比较，观察组在24 h尿蛋白定量、ALB和TC较对照组均有明显改善。经统计学分析，治疗后24 h尿蛋白定量有统计学意义(P<0.05)，ALB差异有统计学意义(P<0.01)，而TC2组差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 不良反应发生率

表5显示，2组不良反应发生率比较差异有统计学意义(χ2=6.423,P<0.05)，观察组发生率(15.15%)明显低于对照组(77.78%)，但不良反应各型之间比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表5 不良反应发生率(例)

注：卡方检验，χ2=6.423,P=0.023

2.3 复发病例比较

表6显示，观察组中无复发病例，对照组有4例复发病例，均是由于呼吸道感染所致，1例是肺炎支原体感染，1例巨细胞病毒感染，2例肺炎链球菌性肺炎。经统计学分析，2组复发率比较差异有统计学意义(P<0.05)。

表6 复发病例比较[例(%)]

注：卡方检验，χ2=4.395,P=0.031

3 讨论

儿童RNS发病机制复杂，病理类型多种多样，单独使用激素疗效差且复发率高，而无限期延长激素疗程会导致严重的副作用，治疗不及时易进展至终末期肾病(ESRD)，是目前儿科医生面临的难题。西医对此类患儿常采用激素合免疫抑制剂方案治疗，CTX是常用且经典的免疫抑制剂之一。虽然激素+CTX冲击治疗是目前比较公认的治疗方案，但总体缓解率不高。国外报道，CTX冲击治疗RNS总体缓解率为60%[11]，国内CTX连续静脉冲击治疗完全缓解率为78.95%，且单纯型和肾炎型2种临床类型无明显差异[12]。CTX冲击过程中的不良反应如胃肠道反应、脱发、肝功能损害和远期对性腺的抑制等，也是治疗过程中不容忽视的。尤其是复发病例，因其对性腺的毒性与累积剂量相关，故复发病例不建议再次行CTX冲击治疗，常选择其他类型的免疫抑制剂。

RNS属于中医“尿浊”“水肿”“虚劳”等范畴，病机虚实夹杂，本虚标实，脾肾受损为本虚，瘀血为标实，内蕴湿热为病理产物。由于虚实夹杂，热、毒、虚、瘀交互为患，常缠绵难愈。临床常见脾肾阳虚、肺脾气虚、气阴两虚，治疗宜补益肾气、活血化瘀祛风为法。观察组肾病方中黄芪益气固表，利水消肿，归脾肺两经，具有补益脾气、调节肺气、固护卫表作用。女贞子、旱莲草为二至丸的组成，有补肝肾的作用，加菟丝子可增强补肾精之效，以上4味中药均以补益肺、脾、肾为主，是治疗本病本证之药。桃仁、鬼箭羽、水蛭、鸟不宿、肿节风均有活血逐瘀通络之功效。而瘀血是致RNS的关键因素，使用较强的活血药力求活血通络；蛇舌草有清热解毒、除湿之效，猫爪草、蚕砂、徐长卿、青风藤可祛风除湿，改善肾脏慢性纤维化；玉米须利湿消肿，是针对瘀、湿、毒等标证的药物。故肾病方不仅补益肺脾肝肾四脏，还兼顾标证之痰湿血瘀毒，紧扣病因病机治疗。

日本医家泽田键[13]认为，风邪侵入人体的顺序是风门→膈俞→肝俞→脾俞→肾俞→滑肉门→天枢→大巨→期门→心→肺。而RNS的反复发作与外感风邪密切相关，故驱除外邪灸疗的顺序与风邪侵入的方向逆向，先灸腹部再灸背部，背部的穴位先灸腰部再灸背部可温通气阳，驱邪外出，最后是四肢的穴位。本研究艾灸穴位的顺序为关元、气海、水分、中脘、肾俞、脾俞、三焦俞、身柱、阳池、曲池、太溪、三阴交、足三里等。水分、关元、气海为任脉之穴，可治疗水肿、小便不利，水分穴重于调节水液之运行，任脉主一身之阴，关元、气海位于任脉之上，重于调节肾之阴阳平衡。三穴与足三里、三阴交配伍可健运脾胃。足三里、三阴交、中脘具有补益脾胃、培补脾土以治水，身柱穴在督脉之上，为肺之要穴，具有补气壮阳之功，刺激身柱既可调节肾中之阳气，亦可调节肺气，通调水道，治疗水肿且预防复发。左阳池为三焦原穴，为三焦经阳气发生之处，阳气生则气机运行，沟通表里之气机，促进水液出入，消除水肿，可提高RNS的临床疗效，减少不良反应及复发率。

通过该课题的研究，观察组临床总有效率及中医证候有效率明显高于治疗组。治疗6个月时，完全缓解率较对照组高，说明观察组治疗起效时间较早且有效。在生化指标方面，观察组可以有效改善RNS的24 h尿蛋白、ALB和TC，而对照组对TC无效。故热敏灸合肾病方的综合治疗比单纯的激素+CTX冲击治疗的临床疗效更优。

2组病例的基础治疗都是激素+CTX冲击治疗，有着不容忽视的免疫抑制作用。儿童处于生长发育阶段，需要合成大量蛋白质和酶满足生长需求，但RNS患儿长期肠黏膜水肿、肝脏合成蛋白减少及肾脏丢失大量蛋白质，致其营养供给不足，口服激素也致体内负氮平衡，更加剧这一现象，会影响生长发育。研究发现，观察组不良反应发生率低于对照组。虽然2组的不良反应类型构成比差异无统计学意义，但观察组中未出现肝功能损害及骨髓抑制等严重的不良反应。因CTX的性腺毒副作用需要较长的观察期，故暂不能明确该方案治疗可以减少CTX对性腺的损害。随访过程中，观察组无复发病例，对照组有4例复发病例，说明热敏灸合肾病方综合治疗可有效降低复发率。