手术治疗T790M基因突变阳性肺腺癌并四肢长骨骨转移患者的临床疗效

苏宁陈珑王琳何冬雷王翠英冯军

作者单位：572600 东方 1海南省东方市东方医院外科；572000 三亚 2海南省第三人民医院肿瘤内科；570100 海口3海南省人民医院肿瘤内科；570100 海口 4海南医学院第一附属医院胃肠肿瘤外科

肺癌是常见的恶性肿瘤，非小细胞肺癌为其主要类型。研究报道酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后耐药的T790M突变肺腺癌等晚期非小细胞肺癌的骨转移发生率较高［1-2］。AZD9291（奥希替尼）是对第一代和第二代TKI耐药后，携带T790M耐药基因突变肺癌患者的一线靶向治疗药物［3］。肺腺癌四肢长骨转移可导致一系列相关骨不良事件，如濒临病理性骨折，甚至病理性骨折［4］。治疗主要包括骨孤立转移灶手术、放疗、双磷酸盐、化疗、分子靶向治疗及癌痛规范化治疗等多种方法的综合治疗模式［5］。骨转移灶手术治疗T790M突变阳性肺腺癌并四肢长骨转移患者能否获益，目前尚未有见相关循证医学证据。本研究回顾性分析手术及非手术治疗T790M基因突变阳性肺腺癌并四肢长骨骨转移患者的临床资料，比较其疗效。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2016年7月—2018年12月海南省东方市东方医院、海南省第三人民医院、海南省人民医院以及海南医学院第一附属医院收治的经组织病理学确诊为肺腺癌患者的临床资料。纳入标准：⑴经高通量测序检测T790M基因状态为耐药型突变型阳性；⑵结合临床诊断骨转移；⑶四肢长骨病理性骨折或濒临病理性骨折（Mirel评分≥9分）；⑷预计生存时间＞3个月；⑸符合肿瘤内科靶向药物治疗适应证。排除标准：⑴严重心肝肾功能不全；⑵有间质性肺疾病者；⑶ECOG评分极差，无法耐受手术、微创局部治疗、放疗、靶向治疗以及唑来膦酸等药物过敏者；⑷拒绝采用靶向分子药物治疗等。本研究经海南省东方市东方医院伦理委员会批准（编号：201607），患者或其家属知情同意。

1.2 分组与治疗方法

根据治疗方式分为手术治疗组（n=17）和非手术治疗组（n=19），手术组治疗方法包括骨转移灶广泛切除加人工关节置换术，或者节段假体重建手术、髓内针固定术、骨钢板固定术。非手术组患者治疗方法包括微创（含介入）治疗或放疗，无微创和放疗适应证者，予以支持治疗。各组均口服奥希替尼片（AstraZeneca AB，国药准字 H20170166，规格：40 mg）80 mg ，1 次/d，联合静脉应用唑来膦酸（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字 H20041346，5 mL：4 mg）4 mg，每月1次。所有患者均遵循三阶梯治疗原则应用止痛药物，口服奥希替尼腹泻者予蒙脱石散、盐酸洛哌丁胺止泻，服用止痛药物便秘者予轻泻药物或者灌肠。

1.3 疗效评价

采用视觉模拟疼痛评分法（visual analogue scale，VAS）、Ennecking肢体功能评分法以及Kanofsky生活质量评分评估骨转移灶治疗疗效。按照WHO实体瘤评估标准［2］评价疗效，分为完全缓解（CR）：靶病灶完全消失；部分缓解（PR）：对比基线，靶病灶的直径之和减少至少30%；稳定（SD）：未达PR标准也未达到PD标准；疾病进展（PD）：与研究期间最小的直径总和相比，靶病灶的直径总和增加至少20%。有效率（RR）=［（CR+PR）/总例数］×100%，疾病控制率（DCR）=［（CR+PR+SD）/总例数］×100%。总生存时间（overall survival，OS）定义为患者接受治疗之日至死亡或随访结束的时间。

1.4 随访

随访方式主要为门诊复查、电话随访等，每2个月定期随访1次，随访截至2019年5月。手术组患者术前及术后3个月，非手术组患者治疗前及治疗后3个月评估VAS评分、Ennecking评分、Kanofsky评分以及骨转移灶治疗疗效。奥希替尼靶向药物治疗后每2个月复查，评价原发灶治疗疗效，观察Kanofsky评分变化，复查血常规、肝肾功能、心电图、胸部CT等。随访期间死亡16例，存活20例，中位随访时间15个月。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0软件进行数据分析。服从正态分布的定量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较用独立样本t检验；定性资料采用n（%）表示，组间比较行χ2检验；采用Kaplan-Meier法计算生存率，组间比较用Log-rank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

共36例患者符合标准纳入研究，无退出病例，非手术组患者失访1例。两组患者性别、年龄、Kanofsky评分等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者临床基线资料比较［n（%）］Tab.1 Comparison of baseline data between two groups［n（%）］

2.2 疗效比较

手术组治疗后VAS评分降低比例、Ennecking评分增加比例以及Kanofsky评分增加比例均高于非手术组患者（P＜0.05）。手术组获CR1例、PR8例、SD4例，有效率为52.9%；非手术组获CR 0例、PR 9例、SD 6例，有效率为47.4%，两组患者有效率和疾病控制率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.3 生存分析

Kaplan-Meier生存分析显示，手术组中位OS为12.0个月（范围：3～30个月；95%CI：8.0～16.0个月），非手术组中位OS为9.0个月（范围：4～24个月；95%CI：7.9～16.1个月），手术组的中位OS高于非手术组（χ2=5.009，P=0.024）。见图 1。

3 讨论

目前，T790M耐药基因突变肺腺癌并骨转移患者的治疗方法主要是应用第三代TKIs奥希替尼或含铂双药化疗［6］，手术是肺腺癌四肢长骨转移的治疗手段之一。研究报道四肢长骨转移的手术适应证为Mirel评分≥8分，因此类患者大多已发生病理性骨折或濒临病理性骨折，故建议行预防性手术［7］。本研究分析手术及非手术治疗肺腺癌并四肢长骨转移T790M基因突变阳性患者的临床特征，发现两者并无明显差异，其中两组患者骨转移瘤发生病理性骨折、股骨转移瘤以及一代、二代EGFR-TKIs治疗史比例均较大，与MAJEED等［8］报道的骨转移瘤发生病理性骨折概率约为30%相当。有研究报道四肢长骨转移瘤发生部位主要为股骨［9］，本研究入组患者骨转移瘤发生部位大部分亦发生在股骨，且既往主要经历一代、二代EGFR-TKIs治疗，亦与文献［5］报道一致。

表2 两组肺腺癌并骨转移T790M基因突变阳性患者近期疗效比较［n（%）］Tab.2 Comparison of short-term efficacy between two groups of patients with T790M-positive lung adenocarcinoma with bonemetastases［n（%）］

图1 两组肺腺癌并骨转移T790M基因突变阳性患者的生存曲线Fig.1 Overall survival curves of two groups of patients with T790M-positive lung adenocarcinoma with bone metastases

本研究发现手术组治疗后VAS评分降低比例、Ennecking评分增加比例以及Kanofsky评分增加比例均高于非手术组，与文献报道的手术治疗肢体长骨转移癌病理性骨折能显著改善疼痛、肢体功能以及生活质量的结论一致［10］。本研究手术组主要采用骨转移灶广泛切除加人工关节置换术、节段假体重建术、髓内针固定术或者骨钢板等肢体功能重建术，说明四肢长骨转移瘤患者行骨转移灶广泛切除加肢体功能重建术可有效改善疼痛、肢体功能以及生活质量［11-12］。近年来，微创、介入以及放射性粒子125碘等局部治疗四肢长骨转移瘤技术发展较快，局部治疗在四肢长骨骨转移瘤疼痛控制和生存质量控制方面表现良好，但存在穿刺手术失败率高，必须联合全身或局部肿瘤系统治疗例如外放疗等不足［13-14］。放疗对四肢长骨骨转移瘤疼痛控制和生存质量影响仅稍逊于手术，但住院时间长、骨髓抑制严重等［15］，因此手术可能仍较非手术治疗具有优势。

然而，本研究结果显示手术组和非手术组患者联合奥希替尼治疗后，有效率和疾病控制率差异不大，提示肺腺癌并T790M基因突变阳性患者四肢长骨转移灶治疗手段与肺原发灶靶向药物短期治疗效果可能无关。手术组和非手术组疾病控制率分别76.5%和78.9%，均低于国内报道的奥希替尼单药治疗T790M突变肺腺癌的疾病控制率［16］，可能由于该研究入组ⅢB/Ⅳ期且为寡灶转移患者，而本研究均为骨转移Ⅳ期患者，因此预后可能较好。

有研究表明肺癌原发灶系统治疗和骨转移灶手术治疗较骨转移灶非手术治疗患者的生存时间长［17］。本研究Kaplan-Meier生存分析亦显示，手术组中位OS为12.0个月，高于非手术组的9.0个月，提示肺癌原发灶系统内科靶向治疗辅助转移灶手术可能较转移灶非手术治疗更能获益。与一项国际多中心开放Ⅲ期随机对照的临床试验AURA3研究相比，本研究中非手术组与该研究应用奥希替尼治疗中位生存期相当，手术组略优于该研究，且较联合化疗组的中位生存期大幅延长（HR=0.42），安全性亦显著优于化疗［16］，提示手术治疗肺腺癌并四肢长骨转移T790M基因突变阳性患者的远期疗效可能较非手术治疗患者好。但也有研究报道肺癌骨转移系统治疗加手术治疗骨转移灶患者生存并未获益［18］，可见目前对于手术治疗的疗效并未有统一结论。

本研究发现，与非手术治疗相比，手术治疗T790M基因突变阳性肺腺癌并四肢长骨转移患者可明显缓解患者疼痛，改善肢体功能，提高生活质量，使患者生存获益。但鉴于本研究纳入分析的观察指标有限，可能还存在其他影响两种治疗方式的混杂因素，且样本例数较少，因此有关结论仍需进一步验证。