安立生坦联合他达拉非治疗肺动脉高压的有效性和安全性研究

郑俊敏 余雄杰 连姝文

1.武汉亚心总医院药学部，湖北武汉430022；2.武汉亚洲心脏病医院药学部，湖北武汉430022

表1 英文缩写对照表

肺动脉高压（PAH）是一种破坏性疾病，其特征是肺动脉压力的逐渐增加和肺血管异常狭窄导致的肺阻力增加的结果[1]。PAH 的发病机制主要与内皮素、一氧化氮和前列环素等途径相关，对于急性肺血管试验阳性的患者可考虑给予大剂量钙离子拮抗剂（CCB）作为特异性治疗，若患者对该药反应不佳，可考虑给予靶向药物治疗[2]。治疗肺动脉高压的靶向药物主要有前列环素类药物、内皮素受体拮抗剂和磷酸二酯酶5 抑制剂。国内关于内皮素受体拮抗剂安立生坦或磷酸二酯酶5 抑制剂他达拉非单药治疗PAH 的研究很多，且大多数研究人群均为WHO 心功能分级为Ⅰ～Ⅲ级的患者[3-7]，2015 年欧洲的肺动脉高压指南和最新的欧洲指南推荐使用不同通路的药物联合使用可能会有较好的疗效[1，8]。到目前为止，对于两种不同作用机制的药物联合使用治疗PAH 的临床资料有限，国内尚无安立生坦联合他达拉非治疗肺动脉高压的研究。本研究报道安立生坦联合他达拉非治疗肺动脉高压的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

筛选2016 年1 月～2018 年5 月在武汉亚洲心脏病医院住院的诊断为先天性心脏病相关的肺动脉高压和特发性肺动脉高压的患者为研究对象。

1.2 选取标准

入选标准：（1）所有患者均符合《2015 年欧洲心脏病学会/欧洲呼吸学会PAH 的诊断和治疗指南》中关于PAH 的诊断标准：在海平面的情况下，经右心导管测得的肺动脉平均压（mPAP）≥25mm Hg；肺动脉楔压（PCWP）≤15mm Hg；（2）诊断为先天性心脏病相关的肺动脉高压和特发性肺动脉高压的患者；（3）所有患者的世界卫生组织心功能分级（WHO-FC）均为Ⅲ或Ⅳ级；（4）入选患者年龄均≥18 岁；（5）无手术指征；（6）所有患者行急性肺血管扩张试验均为阴性。排除标准：（1）肺动脉高压是由于左心疾病相关或肺部疾病或低氧所致，或肺高压是由慢性血栓栓塞和其他阻塞性疾病（CTEPH）所导致的；（2）动脉性肺动脉高压和特发性肺动脉高压之外的其他肺动脉高压患者；合并有严重的心脑血管疾病、肝肾功能疾病及肺部疾病的患者；（3）妊娠期、哺乳期女性；（4）有6MWD 试验禁忌证的患者( 包括1 个月内有不稳定性心绞痛或心肌梗死、静息状态心率超过120 次/min，收缩压超过180mm Hg，舒张压超过100mm Hg；（5）对安立生坦或他达拉非过敏或者有使用禁忌症的患者；（6）病历资料不全的患者；（7）未成年人；（8）近一周内使用过安立生坦或他达拉非的患者。

表2 入选患者基线特征

1.3 方法

本研究为单中心、开放标签的对照性前瞻性临床研究。已得到武汉亚心总医院伦理委员会批准，所有入选患者均签署知情同意书。

所有符合入选标准的患者均给予抗凝、利尿、强心、氧疗等基础药物治疗，将入选患者分随机分为两组，其中一组给予他达拉非40mg 单药治疗，另一组给予安立生坦5mg 或10mg 联合他达拉非40mg 治疗。其中，他达拉非（波多黎各，H20170022）给药剂量为40mg，每天一次。安立生坦（葛兰素史克，H20160634）给药剂量为5mg 或10mg，每天一次。所有患者均每4 周随访一次，治疗24 周后评价治疗效果和安全性。

1.4 评价指标

所有患者在服药前和服药24 周后均行右心导管检查血流动力学指标、世界卫生组织心功能分级（WHO-FC）、血浆 N 末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、血尿酸、总胆红素（TBil）、转氨酶（ALT、AST）等生化指标变化，记录随访中的所有不良反应的发生。两组分别于服药后4、8、12、16、20 和24 周行6min 步行距离（6MWD）检测。主要测量血流动力学参数为心脏排血指数（CI）[正常参考值：2.6 ～4.0L/（min·m2）]，右 心 房 压（Right atrial pressure，RAP）（正 常 参 考值：0.8 ～4.4mm Hg），肺动脉平均压（mPAP）（正常参考值：11.5 ～18.6mm Hg），肺毛细血管嵌顿压（pulmonary wedge pressure，PAWP）（正 常 参 考 值：6 ～12mm Hg）。混合静脉血氧饱和度（SvO2）正常参考值：68%～77%。肺血管阻力（PVR）=（mPAPPAWP）/CO，正常参考值：2.5 ～3wood 单位。血浆N末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）浓度的正常参考值：0 ～300pg/mL。血尿酸、总胆红素、转氨酶正常参考值分别为：119 ～417μmol/L，5 ～21μmol/L，0 ～46U/L（AST），0 ～50U/L（ALT）。

1.5 统计学处理

本研究采用SPSS20.0 软件处理所有数据。计量资料以（s）表示，通过配对t 检验检测每组药品治疗前后的计量资料的差异；用两独立样本t 检验检测两组药品治疗前后差值的组间差异；利用非参数Mann-Whitney U 检验分析两组药物在不良反应发生上的分布差异。以百分数表示计数资料，采用χ2检验，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

表4 两组在治疗24周后与治疗前的血流动力学变化

表4 两组在治疗24周后与治疗前的血流动力学变化

表5 两组治疗24周后与治疗前的生化指标的改善情况

2 结果

2.1 一般资料比较

本研究选取89 例PAH-CHD 患者，治疗前两组的年龄、性别、肺动脉高压类型、心功能分级、6min 步行距离（6MWD）、血流动力学参数及生化指标均无统计学意义（P ＞0.05）。见表2。

2.2 6MWD的比较

随访的第4 周，两组均较基线比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）；第8 周和第12 周时联合组较基线有统计学差异，单药组较基线无统计学差异（P ＞0.05）；在第16 周、20 周和24 周时联合治疗组和单药组均较基线有明显改善，差异有统计学意义（P ＜0.05），且联合治疗组与单药治疗组有统计学差异（P ＜0.05）。见图1。

2.3 WHO-FC的比较

两组在治疗24 周后心功能分级较治疗前均有明显改善。联合治疗组对于WHO-FC 的改善情况优于单药治疗组，但两组间在心功能改善方面比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表3。

图1 两组治疗4、8、12、16、20、24 周后较治疗前增加的6MWD

表3 随访24周时两组的WHO-FC较治疗前的变化情况[n（%）]

2.4 血流动力学参数比较

在治疗24 周后，两组的血流动力学参数较治疗前均有不同程度的改善。在治疗24 周后，他达拉非组与他达拉非联合安立生坦组相比较，血流动力学参数CI、RAP、mPAP、PAWP、PVR、SvO2均无统计学意义（P ＞0.05），见表4。

2.5 生化指标的比较

治疗24 周后，比较联合治疗组和单药治疗组，治疗后与治疗前患者的NT-proBNP、尿酸、总胆红素均有显著性差异；ALT、AST 均无统计学差异，见表5。

2.6 不良反应比较

在随访期间，无严重不良事件发生，且不良反应均为一过性，无人因联合治疗的严重副作用而停止治疗。两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.581，P ＞0.05），见表6。

3 讨论

最新的欧美肺动脉高压指南指出，对于PAH患者，特别是WHO-FC 分级为Ⅲ-Ⅳ的患者，使用一种靶向药物效果不理想，可联用两种不同作用机制的药物[9-11]。安立生坦和他达拉非联合理论基于两者联用无药物与药物相互作用，且均为一日一次给药，而且两药作用机制不同，从不同的通路治疗PAH 具有协同作用[12]。有研究也表明，使用抑制不同通路的药物联合治疗肺动脉高压，不仅可增强疗效，还能减少单药的用药剂量，减少药物副作用[13]。体外和体内动物模型都有证实了这种联合可能具有协同作用，其原因在于安立生坦阻断了内皮素B 受体，在没有内皮素的情况下，使得大鼠肺动脉收缩[14]。此外，在一种新的PAH 大鼠模型中，安立生坦和他达拉非联合治疗与右心室反向重构有关[15]。AMBITION 试验[16]是一个多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，该试验将WHO-FC 为Ⅱ或Ⅲ级，未接受治疗的PAH 患者以2：1：1 分配到安立生坦10mg+他达拉非40mg 联合治疗组、安立生坦10mg+安慰剂组和他达拉非40mg+安慰剂组，研究结果表明，随访一年时联合治疗组的NT-pro BNP较单药治疗组明显降低（P ＜0.01）；6MWD 得到更大改善(中位数与基线比较，48.98 米与23.80 米，P ＜0.01）。在不良反应方面，初始使用安立生坦和他达拉非比单独治疗组更常见，包括外周水肿、头痛、鼻塞和贫血，但与单药治疗组相比无统计学意义（P ＞0.05）。AMBITION 试验结果发现，既往未接受肺动脉高压治疗者，初始联合安立生坦和他达拉非治疗，临床失败事件发生的风险明显低于安立生坦或他达拉非单一治疗的风险。本研究中的结果为联合治疗组在随访18 周后6MWD 与单药治疗组相比有显著性差异，且明显改善血流动力学参数和生化指标，与AMBITION 的试验结果相符。不良反应发生率无显著性差异，无严重不良反应发生，这与其他研究中的描述也基本相符。ATHENA-1研究[12]也证实安立生坦和他达拉非联合应用的临床疗效，研究表明，在对已使用磷酸二酯酶5 抑制剂治疗效果不满意的患者中添加安立生坦后，患者血流动力学参数、心功能分级和生物标志物得到明显改善。在AMBITION 试验中登记的19 名PAH患者(53%CTD-PAH 和47% IPAH)，将安立生坦和他达拉非联合作为初始治疗，Coghlan 等[17]观察到，对于结缔组织病相关的肺动脉高压患者，初始联合使用安立生坦和他达拉非，经过6 个月的联合治疗，患者的6MWD 和主要血流动力学参数（RAP，mPAP， CI， PVR）均显著改善，与本研究中的结论相符。Hassoun 等[18]报道了一项前瞻性、多中心、非盲试验，研究纳入24 名CTA-PAH 患者早期联合使用安立生坦联合他达拉非，治疗36 周后患者血流动力学明显改善。一项多中心的意大利回顾性研究[19]，纳入初始诊断为PAH 患者，其中IPAH 和CTDPAH 在纳入人群中占多数，早期联合使用安立生坦联合他达拉非，治疗12 个月，6MWD、WHO-FC 和血流动力学均有显著改善，NT-pro BNP 较治疗前明显下降。特别是，当患者的CI ＞2.5 L/（min·m2），RAP ＜8mm Hg 时显示出较低的发病率/死亡率事件。值得注意的是，在意大利的研究中包括的患者平均CI 为2.5L/（min·m2），平均RAP 为9mm Hg，平均PVR 在基线时为11 个Wood units，12 个月的随访变化为分别增加了20%，减少了21%和28%。此外，血液动力学参数的改善与WHO-FC 和6MWD 改进，更进一步证实了这种治疗方法的有益效果。本研究通过回顾性分析了WHO 心功能分级为Ⅲ～Ⅳ的重度CHD-PAH 和IPAH 患者，在使用吸氧、利尿、强心、抗凝的基础治疗上，比较联合使用安立生坦和他达拉非与他达拉非单药治疗的临床疗效和安全性。随访24 周后，对比治疗前后两组的临床症状的改善、血流动力学变化和生化指标的改变。本研究数据表明，无论是联合治疗还是单药治疗，均能改善患者的6MWD、WHO-FC 水平、血流动力学参数和生化学指标，这与AMBITION 试验和ATHENA-1 的研究结果是一致的。联合治疗与单药治疗相比，在第16、20、24 周时6MWD 有统计学差异，说明短期治疗（＜16 周）对于改善患者的活动耐力不明显，需长期治疗方可进一步确认联合治疗的疗效。两组在治疗24 周后均较治疗前的血流动力学有显著改善，但两组间无显著性差异，这与随访的周期短和纳入的研究人群比较局限有关。联合组较单药组在治疗24 周后，NT-proBNP、血尿酸水平及总胆红素水平均显著改善，有统计学差异，这与安立生坦联合他达拉非联合治疗起到协同作用相关。

综上所述，单中心的回顾性研究表明，本研究的结果证实安立生坦和他达拉非联合治疗较他达拉非单药治疗肺动脉高压更有效。对于重度CHDPAH 或IPAH 的患者使用安立生坦联合他达拉非治疗，可改善患者活动耐量、临床症状、血液动力学以及临床的生化指标，且无严重的不良反应，相对于他达拉非单药治疗来讲，能更好的改善患者活动耐量和临床的生化指标，且耐受性良好，可作为CHDPAH 或IPAH 的长期治疗方案。鉴于本研究结果，作为一名临床药师，建议医生在治疗心功能分级为Ⅲ～Ⅳ级的CHD-PAH 或IPAH 患者时，如若在经济条件许可时，可考虑使用安立生坦联合他达拉非联合治疗。