卵泡刺激素与绝经女性代谢综合征相关性的Meta分析

麻婷，孙小燕，于潇，张学红

代谢综合征（metabolic syndrome，MS）与心血管事件、癌症和人群死亡率密切相关[1]，严重影响人类健康。Meta分析显示MS患者心血管疾病的发生和死亡风险分别是非MS人群的1.93倍和2.91倍[2]，因此该病的预防显得尤为重要。目前MS的发病机制说法不一，但公认与遗传、肥胖、胰岛素抵抗及环境等有关，此外还与患者的生活方式有一定关联。还有一部分研究证实其在绝经后女性中发病率较高[3]。这可能与绝经期女性雌激素降低、雄激素相对增加有关，但是补充雌激素并不能降低绝经后女性心血管疾病的发生风险。因此，绝经后陡然增高的卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）近年来开始引起学者的关注。目前，已有研究报道FSH对绝经女性MS的影响，但是结果存在分歧，FSH与绝经女性MS的关系并未被阐明。因此，本研究收集已发表的绝经女性MS和血清FSH水平的观察性研究进行系统评价，旨在阐明绝经女性MS与血清FSH水平的关联，为疾病的防治和预后评价提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准

1.1.1 研究类型观察性研究：横断面研究、队列研究、病例-对照研究。

1.1.2 研究对象自然绝经女性，指月经停止至少1年。不同绝经阶段分组标准：绝经早期为年龄＜60岁或绝经时间＜10年；绝经中期为年龄60～70岁或绝经时间10～20年；绝经晚期为年龄＞70岁或绝经时间＞20年。2004年中华医学会糖尿病学分会（CDS）MS诊断标准：①超重或肥胖，体质量指数（BMI）≥25 kg/m2；②高血糖即空腹血糖（FPG）≥6.1 mmol/L或餐后2小时血糖（PG）≥7.8 mmol/L，以及确诊为糖尿病并治疗者；③血压≥140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和已确诊为高血压并治疗者；④空腹三酰甘油（TG）≥1.7 mmol/L和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）＜1.0 mmol/L，具备以上4项中的3项及以上即可确诊为MS。国际糖尿病联合会（IDF）MS诊断标准为腰围≥80 cm及满足下列其中2项：FPG≥5.6 mmol/L或既往诊断为2型糖尿病，TG≥1.7 mmol/L、HDL-C＜1.3 mmol/L或曾治疗过的该类脂质异常，收缩压≥130 mmHg或舒张压≥85 mmHg或既往诊断为高血压并治疗者。美国国家胆固醇教育计划成人治疗小组第三次报告（ATPⅢ）MS诊断标准：收缩压≥130 mmHg或舒张压≥85 mmHg或使用降压药；腹型肥胖，腰围＞88 cm；TG≥150 mg/dL（1.7 mmol/L）；HDL＜50 mg/dL（1.29 mmol/L）；糖耐量受损[FPG≥100 mg/dL（5.6 mmol/L）或使用降糖药]，满足其中3项或3项以上即可确诊。

1.1.3 暴露因素血清FSH水平。

1.1.4 结局指标MS。

1.2 排除标准 ①重复的报告、质量较差或存在数据雷同等无法利用的文献；②相关指标不完整，且联系作者之后未获得所需数据；③摘要、病例报告、综述、信件和动物实验；④病例诊断不明确及未能提供病例及正常对照来源；⑤来源于同一人群的不同研究报告；⑥无法提取必要的统计数据的文献。

1.3 检索策略 检索数据库包括PubMed、Web of Science、CNKI和VIP，检索时间均为建库至2019年3月31日，检索语种为中文或英文。同时手工检索纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。英文检索词包括：Follicle Stimulating Hormone，FSH，Gonadotropins，Gonadal Steroid Hormones，Metabolic Syndrome，Menopause；中文检索词包括：促卵泡生成素，卵泡刺激素，代谢综合征，绝经。

1.4 文献筛选和资料提取 由2名研究员独立筛选文献，提取资料并交叉核对，如有分歧，则征求第3位研究员的意见再确定是否纳入。采用自制资料登记表提取纳入文献数据，资料提取的主要内容包括：①纳入文献的基本特征：第一作者、出版年份、来源国家；②纳入研究对象的基本特征：年龄、例数、检测方法等；③偏倚风险评价的关键要素；④相关结局指标和结果测量数据。

1.5 文献质量评价 由2位研究者独立评价纳入研究的质量，并交叉核对结果。对病例-对照研究采用NOS量表进行质量评价，对横断面研究采用AHRQ量表进行质量评价。

1.6 统计学方法 采用RevMan5.3软件进行Meta分析。对无法合并的指标进行描述性分析。因纳入研究血清FSH的检测方法不同，以标准化均数差（SMD）为效应指标，同时给出其点估计值及95%置信区间（CI）。纳入文献由于样本量不同、年龄段不同以及结局变量测量的时间不定，可能导致研究之间的异质性较高，均选择随机效应模型分析。为了评估Meta分析结果的稳定性，通过逐一排除每个研究进行敏感性分析，并且使用Begg′s检验进行发表偏倚检测。文献异质性的判断采用χ2检验（检验水准α=0.1）。P＞0.05且I2≤50%时，采用固定效应模型合并。P≤0.05且I2＞50%时，分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型合并；如存在明显的临床异质性，进行亚组分析。Meta分析的检验水准设为α=0.05。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检相关文献657篇，剔除重复文献41篇，阅读文题与摘要初筛排除562篇，进一步阅读全文，排除46篇后，最终纳入8篇研究，其中6个病例-对照研究[4-9]、2个横断面研究[10-11]，包括494例MS绝经女性、603例非MS绝经女性。文献筛选流程见图1。

2.2 纳入研究的基本特征和质量评价 本文纳入的8项研究中，对绝经女性FSH的检测方法包括酶联免疫法、化学发光免疫法和放射免疫法；而绝经女性MS的诊断标准包括CDS、IDF和ATPⅢ。参照NOS和AHRQ量表逐一对纳入的8项研究进行质量评价，评分均在4分及以上，文献质量可靠。见表1。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 FSH与绝经女性MS相关性的Meta分析结果共纳入8项研究[4-11]，由于I2=92%且P＜0.000 01，异质性较大，采用随机效应模型进行合并。Meta分析结果显示：MS绝经女性FSH水平和非MS绝经女性比较，差异无统计学意义（SMD=-0.22，95%CI：-0.71～0.26，P=0.37）。见图2。

2.3.2 亚组分析

图1 文献筛选流程及结果

2.3.2.1 不同检测方法下FSH与绝经女性MS相关性的亚组分析纳入研究中，除刘初红[9]未提及检测方法外，其他研究以不同检测方法进行亚组分析。结果显示：酶联免疫法[6-8,11]检测的MS绝经女性和非MS绝经女性FSH水平差异无统计学意义（SMD=-0.29，95%CI：-0.93～0.35，P=0.38）；化学发光免疫法[5]（SMD为-0.72，95%CI：-1.03～-0.41，P＜0.000 01）、放射免疫法[4,10]（SMD=-0.38，95%CI：-0.65～-0.11，P=0.006）检测的MS绝经女性FSH水平均低于非MS绝经女性，差异均有统计学意义。见图3。

2.3.2.2 FSH与不同绝经阶段女性MS相关性的亚组分析5篇研究[4-6,10-11]提及绝经早期（SMD=-0.63，95%CI：-0.96～-0.31，P=0.000 1），2篇研究[5,10]提及绝经中期（SMD=-0.70，95%CI：-1.08～-0.32，P=0.000 3），MS女性FSH水平均低于非MS女性，差异有统计学意义；2篇研究[5,10]提及绝经晚期，差异无统计学意义（SMD=-0.30，95%CI：-0.66～0.06，P=0.10）。见图4。

2.3.2.3 不同诊断标准下FSH与绝经期女性MS相关性的亚组分析2篇研究[6,11]采用IDF诊断标准，MS绝经女性FSH水平低于非MS绝经女性，差异有统计学意义（SMD=-0.74，95%CI：-1.17～-0.30，P=0.001）；4篇研究[4-5,9-10]采用CDS诊断标准（SMD=-0.17，95%CI：-0.96～0.62，P=0.67），2篇研究[7-8]采用ATPⅢ诊断标准（SMD=0.18，95%CI：-0.99～1.35，P=0.76），差异均无统计学意义。见图5。

2.3.3 敏感性分析鉴于纳入文献间异质性较大，逐篇去除行敏感性分析后发现，剔除刘初红[9]的研究后，异质性降低，且效应量发生明显变化，说明其是异质性的来源，见表2。剔除这篇研究合并后结果显示MS绝经女性FSH水平低于非MS绝经女性，差异有统计学意义（SMD=-0.44，95%CI：-0.77～-0.11，P=0.009），见图6。与剔除前结果差异较大，表明本Meta分析结果较不稳定。

表1 纳入研究的基本特征和方法学质量评价

图2 FSH与绝经女性MS相关性的Meta分析

表2 敏感性分析结果

2.3.4 发表偏倚采用Begg’s检验进行发表偏倚检测，结果显示漏斗图基本对称，Meta分析发表偏倚较小（P=0.34），见图7。

3 讨论

图3 不同检测方法下FSH与绝经女性MS相关性的亚组分析

图4 FSH与不同绝经阶段女性MS相关性的亚组分析

图5 不同诊断标准下FSH与绝经期女性MS相关性的亚组分析

图6 剔除刘初红[9]研究后FSH与绝经女性MS相关性的Meta分析

图7 Begg’s检验结果

本Meta分析评价了绝经女性MS和血清FSH水平的相关性。研究结果显示，MS绝经女性FSH水平和非MS绝经女性比较，差异无统计学意义。经过敏感性分析发现刘初红[9]的研究是主要异质性的来源，该研究样本量较小、对病例组和对照组的选择不够严谨，甚至未提及FSH的检测方法。剔除这篇研究后合并结果显示MS绝经女性FSH水平低于非MS绝经女性，这与剔除之前的Meta分析结果差异较大，说明本研究Meta分析结果较不稳定。分析原因，可能与纳入研究的质量与研究设计等存在潜在偏倚因素有关，尚待进一步研究加以验证。

不同检测方法亚组分析结果显示，酶联免疫法检测的MS绝经女性FSH水平和非MS绝经女性差异无统计学意义，化学发光免疫法和放射免疫法检测的MS绝经女性FSH水平均低于非MS绝经女性，但由于化学发光免疫法和放射免疫法亚组下纳入研究数量较少，故结果仍需验证。不同绝经阶段亚组分析提示绝经早期和中期MS女性FSH水平低于非MS女性，这可能是因为绝经晚期亚组纳入的是年龄＞70岁或绝经时间＞20年的女性，对于这部分人群的研究本身数量较少，目前未发现其FSH水平与MS的明确相关性。而近年来对于FSH与绝经女性MS的研究主要围绕绝经早中期人群进行，在这部分人群中MS女性FSH水平低于非MS女性。但是仍需要更多研究通过单因素及多因素分析探讨卵巢功能、生活方式、围绝经期症状、既往病史等因素对绝经女性MS的影响。不同诊断标准亚组分析结果显示，CDS和ATPⅢ诊断标准下MS绝经女性FSH水平和非MS绝经女性差异无统计学意义，而IDF诊断标准下MS绝经女性FSH水平低于非MS绝经女性，但是由于采用IDF诊断标准的只有2篇研究，故结果仍需验证。

MS是由多种病因导致的，表现为各种代谢异常，包括肥胖、糖代谢异常、脂代谢异常和动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）等。目前对于绝经期女性MS的研究并不深入，发病机制也尚不明确。现从以下几个方面对FSH与绝经女性MS的相关性进行讨论。

3.1 糖代谢 有研究发现，低FSH与高FPG、糖化血红蛋白水平相关，也与绝经后妇女的糖尿病患病率相关[12]。分析其原因可能与肥胖和胰岛素抵抗相关，首先，间充质脂肪组织会增加内源性雌激素的产生[13]；其次，FSH可能通过炎症标记物介导糖尿病的发生，包括C反应蛋白、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素1β（IL-1β）等，它们不仅与雌二醇水平呈正相关[14]，而且在动物实验中证实会抑制促性腺激素释放激素的释放[15]，从而导致FSH水平降低。但具体发病机制暂未完全阐明，仍需进一步研究。

3.2 脂代谢 FSH水平对绝经前和绝经后妇女脂质代谢的影响鲜有报道，然而绝经后妇女的总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平通常高于绝经前妇女[16]，是绝经后心血管疾病风险增加的独立危险因素[17]，且血清FSH水平可能比雌激素与绝经后妇女的健康更密切相关[18]。

3.3 心血管系统 有研究指出，无论是否存在中央型肥胖、糖尿病、高血压、血脂异常和MS，绝经后妇女的血清FSH水平与10年ASCVD患病风险均呈负相关[19]。在心脏代谢因子中，肥胖指数与FSH的相关性最大，而血压与FSH的相关性最小。但低FSH是否为绝经后妇女ASCVD风险的一个危险因素或生物标记物仍需进一步研究证实。

目前已有部分研究指出，FSH是评价绝经后妇女MS发生风险的生物标记物，优于C反应蛋白、瘦素或性激素结合球蛋白（SHBG）[14,20]，且FSH每降低一个标准差，MS的发生风险就增加3.83倍[20]，但是FSH是否为绝经后妇女代谢综合征的保护性生物标记物还有待进一步研究。

3.4 局限性 ①纳入研究均为观察性研究，受研究设计影响，研究对象的选择、研究的实施、指标的测量以及纳入标准的不同等所造成的偏倚无法排除；②纳入研究的样本量较小，且Meta分析的总样本量仍然不大，这可能会影响本Meta分析结果的精确度和可靠性；③纳入的研究人群主要为亚洲、欧洲人群，使得结果的外推性受到限制；④只纳入了英文和中文文献，可能带来语种选择偏倚。

综上所述，绝经女性FSH水平与MS的相关性尚无最终定论，但在一定程度上提示低水平的FSH可能是绝经女性的危险因素。由于纳入研究的样本量较小且研究质量较低，可能会影响Meta分析的可靠性，研究结果较不稳定，仍需大样本高质量研究予以验证，并进一步对FSH与MS的各组分（肥胖、脂代谢、高血压和糖尿病）进行分析。