五种透明质酸皮肤填充剂对鼻唇沟加深的改善：一项系统回顾与网络Meta分析研究

曲姝丽 叶翀 黄莹

[摘要]目的：系统评价用于治疗鼻唇沟加深的5种透明质酸填充剂，Juvéderm Ultra Plus、Restylane、Perlane、 Elravie、BioHyalux的临床疗效与安全性。方法：检索中英文电子数据库中公开发表的对Juvéderm Ultra Plus、Restylane、Perlane、Elravie、BioHyalux的随机对照试验的文献。通过网络Meta分析方法比较透明质酸填充剂的相对及绝对疗效。结果：共纳入10篇文献。Juvéderm Ultra Plus在鼻唇沟改善的维持率上显著性的优于Restylane[RR=2.22，95% CI：（1.25，4.00）]，Perlane[RR=4.35，95% CI：（2.44，7.69）]。Juvéderm Ultra Plus对于24周鼻唇沟评分改善的效果优于Restylane[MD=0.19，95% CI：（-0.21，0.59）]与Elravie[MD=0.21，95% CI：（-0.56，0.98）]，但差异不具有统计学意义。结论：Juvéderm Ultra Plus在针对鼻唇沟加深治疗的临床疗效相对于其余几款同类型透明质酸填充剂产品较为理想。

[关键词]鼻唇沟加深;透明质酸填充剂;临床疗效;网络Meta分析;随机对照试验

[中图分类号]R622    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2019）11-0018-05

Abstract： Objective  This study aimed to systematically evaluate the effectiveness and safety of five hyaluronic acid （HA） dermal fillers （Juvéderm Ultra Plus， Restylane， Perlane， Elravie and BioHyalux） for nasolabial folds （NLFs） improvement. Methods  Chinese and English electronic database were searched for all RCTs evaluating the effectiveness of Juvéderm Ultra Plus， Restylane， Perlane， Elravie and BioHyalux. Network meta-analysis was used to compare the direct and indirect effectiveness these HA products. Results  10 studies were identified. Network meta-analysis indicated that the responder rate of Juvéderm Ultra Plus was significantly better than that of Restylane [RR=2.22， 95% CI：（1.25，4.00）] and Perlane [RR=4.35， 95% CI：（2.44，7.69）]. For effectiveness of NLFs scores improvement in week 24， the results suggested that Juvéderm Ultra Plus was comparable to Restylane [MD=0.19， 95% CI：（-0.21，0.59）] and Perlane [MD=0.21， 95% CI：（-0.56，0.98）]， but no significant difference was observed. Conclusion  When compared to other HA dermal fillers， Juvéderm Ultra Plus could be a favorable option in terms of responder rate and NLFs score improvement.

Key words： nasolabial folds; hyaluronic acid filler; clinical efficacy; network Meta-analysis; randomized controlled trial

鼻唇溝（nasolabial folds， NLFs）是颊部与鼻唇部分界的解剖标志，随着机体老化而逐渐加深，是中面部老化的显著特征[1]。治疗改善鼻唇沟是面中部年轻化的重要内容，其中面部组织填充为常用的治疗方法之一[2]。透明质酸填充剂因其使用寿命长、使用方便、免疫原性低等优点，在近十年来被广泛应用于面部软组织的美化改善。如今我国已有多个来自国内外不同品牌的透明质酸产品，如BioHyalux、Restylane、Perlane、Elravie以及乔雅登系列 （Juvéderm） 等。

在选择透明质酸产品时，产品的即时有效性、持久性和安全性均为关键考量因素，上述产品注射填充治疗鼻唇沟加深的临床研究已有报道，对于疗效评价的结论各有不同，但尚未有各类填充剂治疗鼻唇沟加深疗效的系统性评价。医生和患者在选择不同品牌的透明质酸产品时没有统一的参考标准。网络Meta分析方法（Network Meta-analysis）是一种基于直接比较和间接比较结果比较多个干预措施的治疗效果的研究方法，可以对治疗同类疾病的不同干预措施进行量化比较。本研究旨在运用此方法，考察Juvéderm Ultra Plus、BioHyalux、Restylane、Perlane以及Elravie对鼻唇沟加深就医者治疗效果上的差异，评价各透明质酸产品治疗鼻唇沟加深的疗效。

1  資料和方法

1.1 检索策略：本次系统检索了Pubmed，Cochrane图书馆，中国知网（CNKI）数据库，万方数据库，并对纳入文献的参考文献也进行检索以避免文章缺失。检索时间限定为各数据库建库至2019年1月，搜索语言为中文或英文。纳入研究为BioHyalux，Restylane，Perlane，Elravie，Juvéderm Ultra Plus 5种透明质酸填充剂产品治疗鼻唇沟加深的随机对照试验（randomized controlled trial， RCT）。

1.2 纳入和排除标准：纳入标准：①研究对象为被诊断为中度（moderate）至重度（severe）鼻唇沟加深的成年就医者;②纳入研究的干预措施至少包括以下一种： Restylane， Perlane， BioHyalux， Elravie，Juvéderm Ultra Plus;③对照组可为上述干预措施或牛胶原蛋白（Zyplast）;④结局指标包括：鼻唇沟评估分值的改变及鼻唇沟改善效果的维持率，次要结局指标为产品的安全性。排除标准：①非随机对照试验;②干预措施不包括上述透明质酸产品;③研究对象为非中度至重度鼻唇沟加深就医者;④研究文献未包括上述结局指标;⑤病例报告;⑥文献综述。

1.3 文献数据库提取及质量评价：本次网络Meta分析严格遵循系统综述和荟萃分析优先报告的条目（the preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses，PRISMA）声明[3]，并在PROSPERO平台上进行了注册，注册号为CRD42019123751。文献的筛选、数据提取、质量评价等工作由两名研究人员独立完成。如果过程中遇到分歧，需安排第3名研究员参与讨论后判定是否纳入。文献的方法学质量的评价采用Cochrane偏倚风险工具[4]，从七个方面评估了潜在偏倚：①随机序列产生（Random sequence generation）;②是否描述正确的分配隐藏方案（Allocation concealment）;③是否实施干预过程中针对受试者的盲法（Blinding of participants and personnel）;④是否正确评估结果盲法（Blinding of outcome assessment）;⑤是否完整地报道了主要结果数据和随访情况（Incomplete outcome data）;⑥是否有选择性报道（Selective reporting）;⑦其他偏倚（Other Bias）。

1.4 统计学分析：运用Stata软件（版本14.0）绘制多种干预措施比较的网状关系图，在贝叶斯框架下进行网络Meta分析，检验治疗鼻唇沟加深的5种透明质酸填充剂产品以及Zyplast的干预措施效应值。同时对处于Meta网络闭环中的研究进行了一致性检验，通过Z检验判定。通过累积排序曲线下面积（the surface under the cumulative ranking， SUCRA）进行治疗效果的优势排序，预测可能的排序的概率百分比。

2  结果

2.1 文献检索流程：通过检索最后纳入10篇文献进行网络Meta分析。文献检索流程见图1。

2.2 纳入研究的基本特征：纳入研究的10篇文献均为英文RCT[5-14]，用于评估BioHyalux，Restylane，Perlane，Elravie，Juvéderm Ultra Plus及Zyplast等治疗鼻唇沟加深的疗效与安全性评价。其中，5篇RCTs报道了研究终点时鼻唇沟评分变化以及两方面的结局，1篇RCT单独报道了研究终点鼻唇沟评分变化的结局，4篇RCT单独报道了鼻唇沟改善在研究终点的维持率。在研究终点鼻唇沟改善维持率结局的比较网络中，共有9篇文献纳入比较，其中413例（22.91%）为Juvéderm Ultra Plus组，537例（29.78%）为Restylane组，63例（3.49%）为Elravie组，422例（23.41%）为Zyplast组，283例（15.70%）为Perlane组，85例（4.71%）为BioHyalux组。10篇RCTs均有不良反应发生率的报道。纳入文献的一般资料见表1。

2.3 纳入文献的质量评价：根据Cochrane偏倚风险工具分析表明，纳入文献质量均较高，见图2。

2.4 异质性检验：经过不一致性检验，得出闭环不一致性因子（inconsistency factors，IF）为0.58，95%置信区间为（0.00，1.19），说明闭环的一致性良好，异质性低（I2=0.00）。

2.5 不同结局指标的网络Meta分析

2.5.1 鼻唇沟评分（NLFs score）变化：6项研究[5，6，9-11，13]进行了鼻唇沟评分变化结局（NLFs score）的分析。研究表明，Juvéderm Ultra Plus在24周研究终点时的鼻唇沟评分变化的结局显著优于Zyplast[MD=0.97，95% CI：（0.65，1.28）]。Juvéderm Ultra Plus对于鼻唇沟评分改善的拟合效果同时优于Restylane[MD=0.19，95% CI：（-0.21，0.59）]与 Elravie[MD=0.21，95% CI：（-0.56，0.98）]，但研究差异不具有统计学意义（见图3）。将各填充剂对鼻唇沟评分改善效果进行SUCRA排序，由高至低的概率分别为：①Juvéderm Ultra Plus（62.8%）;②Elravie（27.4%）;③Restylane（9.8%）;④Zyplast（0.0%）。

2.5.2 鼻唇沟加深改善的维持率（responder rate）：9篇RCTs[5-10，12-14]报道了从首次治疗结束后24周鼻唇沟评分保持1分改善的就医者比例（Responder rate）。根据对维持率的拟合效果分析表明，Juvéderm Ultra Plus在鼻唇沟改善的维持率上显著性的优于Zyplast[RR=12.50，95% CI：（7.14，20.00）]，Restylane[RR=2.22，95% CI：（1.25，4.00）]，Perlane[RR=4.35，95% CI：（2.44，7.69）]。而Juvéderm Ultra Plus与 Elravie，BioHyalux在鼻唇沟改善维持率上的比较则无显著性统计学差异（见图4）。将鼻唇沟加深改善的维持率进行SUCRA排序，由高至低的概率分别为： ①Juvéderm Ultra Plus（81.9%）;②Elravie（9.4%）;③BioHyalux（8.6%）;④Restylane（0.1%）;⑤Perlane（0.0%）;⑥Zyplast（0.0%）。

2.5.3 安全性评估：在纳入的研究文献中，有两篇文献对Juvéderm Ultra Plus与Restylane和Perlane两种透明质酸填充剂产品的不良事件发生率进行了描述。其中Li D（2017）[5]报道了在接受填充剂治疗1个月后，使用Juvéderm Ultra Plus注射的面部疼痛、瘀青、红肿的发生率均低于Restylane （77.0% vs 84.4%，68.0% vs 64.8%，65.6% vs 73.8%）。Goodman GJ（2011）[7]发现，在首次治疗结束后的1、2、3d，使用Juvéderm Ultra Plus治疗鼻唇沟加深的面部疼痛发生率均低于Perlane （61.3% vs 76.9%，32.1% vs 48.7%，16.5% vs 24.1%）。

3  討论

鼻唇沟的形成机制较为复杂，主要原因为皮肤衰老、鼻唇沟上方与下方组织结构差别等[1]。光电类治疗通过启动皮肤损伤修复过程，刺激细胞再生，但存在即刻效果差、起效慢、耗时长等弊端[15]。与之相比透明质酸治疗因其操作简单，起效快，即刻疗效明显且可反复使用而受到更多就医者的青睐[2]，另外透明质酸注射不需要进行手术，效果立竿见影，安全，创伤小，几乎不需要恢复期[15-16]。在选择透明质酸皮肤填充剂产品时，产品的有效性、持久性、安全性是主要的考量因素。随着选择使用透明质酸治疗鼻唇沟加深的就医者数量的增加以及透明质酸填充剂产品种类的增多，更加全面地了解每项产品的优缺点以及安全性成为了必要需求。

在鼻唇沟评分变化结局的比较网络中，纳入研究使用的量表均为5分制评价量表，其中3篇[7，12，14]使用Wrinkle Assessment Scale （WAS）量表，1篇[1]使用Allergan Nasolabial Folds Severity Scale（NLFSS）量表;2篇[10-11]使用5-point Wrinkle Severity Rating Scale （WSRS）量表。各量表的评分体系见表2。虽然3种量表的评分体系略有不同，但均为5分制量表，且本次研究的是前后量表评分的变化（Mean difference），所以认为其对研究的标准性影响不大。

高交联度（cross-link degree）能提高透明质酸填充剂的稳定性与抗降解性，内聚力（cohesivity）有助于增强透明质酸填充剂的抗变形能力支撑力和塑形能力[17]，因此具有更高交联度和更高内聚力的透明质酸填充剂产品（如Juvéderm Ultra Plus）的治疗效果相比于其他产品在治疗中重度面部褶皱例如鼻唇沟部位时更理想[2，18]。对于鼻唇沟加深临床疗效的持久性，除了24周的研究终点外，部分研究也报道了Juvéderm Ultra Plus的疗效维持率在24周后仍显著高于研究中的对照组产品[6，13]。而以往的一篇Meta分析[18]也表明，从结束治疗到24周后的随访，Juvéderm Ultra Plus与其他相关透明质酸填充剂产品相比，具有更令人满意的疗效。本次研究的结果与过往研究结果[18]相比基本一致。

本研究有全面且严格的检索策略，并在PROSPERO平台上进行了注册。研究方法为网络Meta分析，同时提供了直接与间接的证据比较，比普通Meta分析更全面可靠。本研究也存在其局限性：①本次研究产品的治疗剂量在纳入的随机对照试验中并不统一，研究中所涵盖的人群种族分布也具有一定差异;②由于纳入研究数量较少，无法实施亚组分析，例如针对不同年龄、种族的人群;③在24周以后的鼻唇沟评分变化这一研究结局在大部分纳入文献中较少被采用或提及，导致能够提取的数据较少。因此还需要更多相关的随机对照试验研究，尤其是汇报长期随访结果的研究比较结果;④所有透明质酸填充剂产品各类不良事件的发生由于数据不全面或数据采集时间有差异，无法进行全面系统的评估。

在各种透明质酸填充剂的治疗过程中，临床有效性和安全性是临床决策的最关键的因素。然而，不同品牌的透明质酸填充剂的可及性，医院的服务水平，医生的技术，服务态度以及产品的价格和卫生经济学因素也是就医者关注的重点。在产品的选择上，临床医生需要和就医者充分沟通，了解其不同层次的求美需求，以选择最合适的产品。也期待以后的研究能从更多的维度对透明质酸填充剂产品进行评估。

4  结论

透明质酸填充剂产品Juvéderm Ultra Plus在针对鼻唇沟加深的临床疗效，持久性上相对于其余几款同类型透明质酸填充剂产品更为理想。但目前国内对于Juvéderm Ultra Plus的临床随机对照研究资料相对较少，可以通过设计严谨的随机对照试验进一步研究该产品对改善鼻唇沟加深的效果，也可以考虑结合医美领域的特点，通过观察性研究，进一步探索产品在中国人群中使用的长期效果及就医者满意度，为临床诊疗提供参考。

致谢：感谢艾尔建中国医学部经费支持。

[参考文献]

[1]张晶晶，林辉，李红光，等.透明质酸多层次填充鼻唇沟凹陷的临  床效果观察[J].中国美容医学，2016，25（1）：24-26.

[2]赵喜迎，王磊，谭谦，等.透明质酸填充鼻唇沟的临床应用进展[J].中国美容医学，2019，28（3）：161-163.

[3]Hutton B，Salanti G，Caldwell DM，et al.The PRISMA extension statement for reporting of systematic reviews incorporating network meta-analyses of health care interventions： checklist and explanations[J].Ann Intern Med，2015，162（11）：777-784.

[4]Higgins JP，Altman DG，G?tzsche PC，et al.The Cochrane Collaborations tool for assessing risk of bias in randomised trials[J].BMJ，2011，343：d5928.

[5]Li D，Xie Y，Li Q，et al.Safety and effectiveness of Juvéderm Ultra Plus injectable gel in correcting severe nasolabial folds in chinese subjects[J].Plast Reconstr Surg Glob Open，2017，5（1）：e1133.

[6]Lupo MP，Smith SR，Thomas JA，et al.Effectiveness of Juvéderm Ultra Plus dermal filler in the treatment of severe nasolabial folds[J].Plast Reconstr Surg，2008，121（1）：289-297.

[7]Goodman GJ，Bekhor P，Rich M，et al.A comparison of the efficacy， safety， and longevity of two different hyaluronic acid dermal fillers in the treatment of severe nasolabial folds： a multicenter， prospective， randomized， controlled， single-blind， within-subject study[J].Clin Cosmet Investig Dermatol，2011，4：197-205.

[8]Lindqvist C，Tveten S，Bondevik SE，et al.A randomized， evaluator-blind， multicenter comparison of the efficacy and tolerability of Perlane versus Zyplast in the correction of nasolabial folds[J].Plast Reconstr Surg，2005，115（1）：282-289.

[9]Rhee Do Y，Won CH，Chang SE，et al.Efficacy and safety of a new monophasic hyaluronic acid filler in the correction of nasolabial folds： a randomized， evaluator-blinded， split-face study[J].J Dermatolog Treat，2014，25（5）：448-452.

[10]Narins RS， Brandt F， Leyden J，et al.A randomized， double-blind， multicenter comparison of the efficacy and tolerability of Restylane versus Zyplast for the correction of nasolabial folds[J].Dermatol Surg，2003，29（6）：588-595.

[11]Grimes PE，Thomas JA，Murphy DA.Safety and effectiveness of hyaluronic acid fillers in skin of color[J].J Cosmet Dermatol，2009，8（3）：162-168.

[12]Dover JS，Rubin MG，Bhatia AC.Review of the efficacy， durability， and safety data of two nonanimal stabilized hyaluronic acid fillers from a prospective， randomized， comparative， multicenter study[J].Dermatol Surg，2009，35 Suppl 1：322-331.

[13]Baumann LS，Shamban AT，Lupo MP，et al.Comparison of smooth-gel hyaluronic acid dermal fillers with cross-linked bovine collagen： a multicenter， double-masked， randomized， within-subject study[J].Dermatol Surg，2007，33 Suppl 2：S128-S135.

[14]Wu Y，Sun N，Xu Y，et al.Clinical comparison between two hyaluronic acid-derived fillers in the treatment of nasolabial folds in Chinese subjects： BioHyalux versus Restylane[J].Arch Dermatol Res，2016，308（3）：145-151.

[15]歐阳黎平，王铭，李亚飞，等.透明质酸注射隆鼻与硅胶假体隆鼻的对比研究[J].中国美容医学，2013，22（22）：2188-2190.

[16]薛紫涵，芦笛，李桂珍，等.面部韧带根部填充透明质酸改善轻中度面部老化[J].中国美容医学，2019，28（3）：1-4.

[17]房柔妤，郭什琳，胡美林，等.注射用透明质酸钠复合溶液填充治疗颈部皱纹疗效分析[J]. 中国美容医学，2017，26（8）：9-12.

[18]Huang X，Liang Y，Li Q.Safety and efficacy of hyaluronic acid for the correction of nasolabial folds： A meta-analysis[J].Eur J Dermatol，2013，23（5）：592-599.

[收稿日期]2019-04-18

本文引用格式：曲姝丽，叶翀，黄莹，等.五种透明质酸皮肤填充剂对鼻唇沟加深的改善：一项系统回顾与网络Meta分析研究[J].中国美容医学，2019，28（11）：18-22.