基于医学工程学的放射组学研究应用探讨

刘沁峰，刘伟军，王云鹏，于斌，高翔宇，王涛

陕西省人民医院 a. 医学装备部；b. 放射科，陕西 西安 710068

引言

近些年来，随着医学工程技术的发展，医学成像技术逐步发展成熟，各种高端的数字医学成像设备比如多排螺旋CT、核磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）、PETCT 等被广泛用于临床检查和科研工作，数字医学影像技术已经成为现代医学的一个重要分支和基础研究方向。然而，现在临床上对数字医学影像的应用还主要靠医生根据影像上显示病灶的形态、大小、分布、密度、信号、强化模式、与正常组织的关系进行判断和解读，阅片的结果准确性很大程度上取决于医生的知识储备和经验积累，具有较强的主观局限性，无法满足精准医学的需要。另外，随着医学影像数据量的不断增加，如何从海量的医学影像数据中挖掘更深层次有价值的信息，精准进行肿瘤等疾病的诊疗指导，成为现代医学亟待解决的问题之一[1]。在这样的情况下，在医学工程领域诞生了一门以医学影像为研究对象的新兴学科——放射组学（又称为影像组学）。

1 放射组学的概念形成

2003 年，Baumann 等[2]人 提 出 放 射 基 因 组 学（Radiogenomics）的概念，并由后人逐步建立了类似放射组学的研究方法。2008 年，Diehn 等[3]人通过研究发现基因特征和影像特征具有高度的关联特征。2012 年，Lambin 等[4]受到放射基因组学的启发，首先提出了Radiomics 的概念，即放射组学或者影像组学。放射组学就是用计算机图像处理技术，从医学影像中高通量地提取分析大量的定量特征数据，用这些数据信息来综合评价肿瘤的各种异质特征的一门新兴学科，它可以对肿瘤的临床诊断和治疗做出特定的有效指导，是实现精准医疗的一种重要的医学工程学研究方法。

2 放射组学的研究过程

放射组学的研究过程主要包括：图像的采集和获取，图像的分割，特征提取和量化，特征选择，预测模型建立及验证。由于放射组学是以医学工程学为基础，涉及医学、计算机技术及机器学习的各类算法，放射组学研究的每一个过程都具有很高的挑战性，需要多学科相关专业技术专家紧密合作来完成[5]。放射组学研究过程如图1 所示[6]。

图1 放射组学研究步骤

2.1 图像的采集和获取

在放射组学研究中，图像的采集来源主要包括X 线成像、CT 成像、核磁共振成像、超声成像、核医学成像等。然而，在实际的图像采集过程中，由于不同机构进行数据采集使用的仪器设备、参数设置、重建算法、扫描序列等的不同，即便面对同一个图像采集任务，不同的操作人员进行采集，获得的数据仍有较大差异。因此，在放射组学图像采集中，将扫描参数和扫描要求细致化、规范化，有利于获得标准质量统一的图像数据[7]。

2.2 图像的分割

图像分割是把采集到的图像划分出特定的感兴趣区域（Region Of Interest，ROI，在医学研究中特指病灶区）的技术和过程[8]，是放射组学研究中最关键的一环。图像分割方法包括人工分割，半自动分割和全自动分割。

人工分割指医生直接在医学影像上通过图形编辑软件勾画轮廓，人工分割质量的高低取决于操作人员的经验积累和即时判断，需要耗费大量的人工操作时间，且分割的结果难以重现。

半自动分割将计算机的算法处理与医学工作者的医学知识经验结合，通过人机交互进行图像分割处理，大大提升了图像分割效率。目前常用的半自动分割软件有3D Slicer 和ITK-Snap[9]。3D Slicer 具有多模态图像的三维可视化功能，具有DTI 与MRI 多种图像的分析算法，兼容多种医学影像文件格式，可以精确进行医学图像分割，影像学专家研究实践表明，使用3D Slicer 进行半自动分割的精确度很高，并且比人工分割有更好的可重复性；ITKSnap 是专业的图像分割软件，专注于图像分割功能的开发，它采用主动轮廓法对医学图像进行半自动分割，支持一次在三个正交平面的分割，支持多种不同的3D 图像格式，具有很好的交互性和易用性。

全自动分割则完全脱离了人工干预，由计算机自动完成图像分割，这种情况下进行的图像处理具有很高的可重复性，但大部分自动分割软件的算法复杂，在很多情况下，图像分割的质量也不高，如何将全自动分割算法进一步优化，得到更精确的分割结果是医学图像处理的一个重要研究方向。

2.3 放射组学特征提取和量化

特征提取是通过检查ROI 中的每一个体素来验证是否符合特征，放射组学特征包括形态学特征、一阶灰度直方图特征、二阶和高阶纹理特征、基于滤波或变换的特征等[10]。

放射组学形态学特征包括：ROI 的最长直径、球形度、表面积、体积、紧密度、球形不均匀度、偏心度、硬度等，转化为我们易于理解记录的语言即包括肿瘤的尺寸、形状、位置、血管分布、坏死情况、毛刺等。

放射组学一阶灰度直方图特征也可称为强度特征，通过ROI 内的体素强度分布的分析计算来得到相关的特征，与相邻交互体素无关[11]。一阶灰度直方图特征包括：最大值、最小值、平均值、锐利度、熵、标准差、方差、平均绝对偏差、偏度、峰度等，其中偏度用于衡量直方图较于均值的不对称程度，锐利度用于衡量直方图的锐度，标准差、方差、平均绝对偏差用于衡量灰度级与平均值的偏离程度，能量和熵能够反映图像中所包含信息量的大小[12]。

放射组学的二阶纹理特征是用来描述图像中体素的空间分布关系的特征，算法有灰度共生矩阵（Gray Level Co-Occurence Matrix，GLCM）和灰度游程矩阵（Gray Level Run Length Matrix，GLRLM）等[13]。GLCM 描述了具有一定空间位置关系的两个体素强度的联合分布，相当于两个体素强度的二阶直方图；GLRLM 描述了在某方向上连续相同强度的体素的统计。

放射组学的高阶纹理特征包括邻域灰度差异矩阵（Neighborhood Grey-Tone Difference Matrix，NGTDM） 和灰度区域大小矩阵（Grey-Level Size Zone Matrix，GLSZM）等[14]，NGTDM 描述了每个体素与相邻体素的差异，包括忙碌度、粗糙度、对比度、复杂度等，GLSZM 描述的是具有同质性的区域特征及变化特性，包括大小区域和高低灰度区分布特征等。

从纹理特征在医学影像方面的描述中可以得出，通常情况下一阶特征是全局尺度上描述肿瘤异质性，GLCM 和NGTDM 特征是本地尺度上描述肿瘤异质性，而GLRLM和GLSZM 特征是在局部尺度上来描述肿瘤异质性。

2.4 放射组学特征选择

特征选择指从所有提取的特征中选取一定的特征形成特征子集，以得到更高质量的预测模型，又称为特征子集选择或者属性选择。在进行机器学习的过程中，往往会提取到庞大数量的特征，这其中存在着一些不相关的特征，特征数量越多，计算机进行特征分析、模型训练所花费的时间也越长，容易产生维度“灾难”，模型会更加复杂，推广能力也会大幅下降[15]。特征选择是将不相关的、冗余的特征进行剔除，从而能够明显降低特征个数，减少计算处理时间，提升预测模型的精确度。另外，特征选择将模型简化，使研究工作者更便于做数据处理。

常用的特征选择方法有估算特征关联法、Fisher 判别法、LASSO Cox 回归模型法、最大相关最小冗余法、主成分分析法等[16]。

2.5 放射组学预测模型建立及验证

在放射组学研究中，有些情况下单通过提取特征进行分析无法取得有效结果，往往需要用机器学习方法建立预测模型或分类，并进行有效性验证。建模过程中常用的软件工具有：R 语言、Weka、B11、SPSS Modeler 等[17]，研究人员可以根据自己的基础和研究对象不同选择不同的软件工具进行建模。

机器学习中，逻辑回归是在影像组学建立预测模型较常用的一种方法，逻辑回归模型分类的思想是找到一个最能区分待解决问题的分类超平面[18]。此外，机器学习中常用的预测模型还有随机森林、支持向量机、leave-one out交叉验证、集群分析、自举法、人工神经网络等[19]。

3 放射组学的临床应用方向

放射组学的研究方法能够深层次发掘隐藏于医学影像中的各种信息，量化肿瘤的异质特征，服务于临床诊断，实现精准医疗。放射组学在临床方面的应用主要有以下几个方面。

3.1 肿瘤基因表型预测

放射组学研究认为微观基因及蛋白质的变化可以在宏观放射组学特征上得到解读，肿瘤的放射组学特征差异与基因或蛋白质的改变严重相关，基于组学的方法可以无创性地对肿瘤患者的基因表型进行准确预测。Segal 等[20]研究发现，原发性肝癌的28 个CT 影像放射组学特征能够重建78%的基因表达信息，从而预测肝癌转移，积极进行针对性治疗。Dang 等[21]对16 例口咽鳞状细胞癌患者通过组织病理学和放射组学技术进行前瞻性评估及验证，特征选择确定了7 个用于预测模型的重要纹理变量，建立模型预测肿瘤抑制因子p53 的状态，准确率为81.3%（P＜0.05）。Yoon 等[22]回顾性研究了539 例经病理证实的肺腺癌患者数据，从患者医疗记录中检索临床病理特征，并检查ALK（间变性淋巴瘤激酶）/ROS1（c-ros 癌基因1）/RET（转染期间重新排列）融合状态，对这些患者的CT 和PET 影像数据进行了分析，提取了融合阳性肿瘤预测模型的重要特征，发现ALK 基因阳性的该类肿瘤放射组学特征和ROS1/RET 融合基因阳性的放射组学特征存在明显差异。

3.2 病灶组织的良恶性鉴别

在以往的肿瘤筛查治疗中，有类似影像表现的良恶性肿瘤主要通过在患者体内病灶区取活检病理检查定性，用放射组学方法对病灶组织准确定性能够尽量避免有创检查对病人的身体创伤，帮助医生确定最佳治疗方法。Pham等[23]从217 例肺癌患者的CT 图像进行放射组学分析，采用两种互补的纹理分析方法GLCM（灰度共生矩阵）和SV（实验半变异函数）方法实现了对纵膈淋巴结的良恶性鉴别，AUC（曲线下面积）为0.89，灵敏度为75%，特异性为90%。Brown 等[24]将放射组学方法用于甲状腺结节的定性，训练数据集包括来自英国剑桥的26 名患者，并且测试数据集包括来自美国Memorial Sloan Kettering 癌症中心的18 名甲状腺癌患者，通过研究这些患者的3T DWI（扩散加权成像）影像，从ROI 图像中比较ADC（Apparent Diffusion Coefficient，表观扩散系数）并从中提取了21 个纹理特征，建立了线性判别分析（LDA）模型，AUC 为0.97，敏感度为92%，特异性为90%。Yan 等[25]对血管平滑肌脂肪瘤（AML）、透明细胞肾细胞癌（ccRCC）和乳头状肾细胞癌（pRCC）的CT 图像提取纹理特征进行非线性判别分析（nLDA），证实CT 纹理分析是鉴别AML、ccRCC、pRCC 的可靠定量方法（误差为0.00%～9.30%）。

3.3 肿瘤临床精准分级分期

术前对肿瘤准确地分级分期，能够及时做出针对性的治疗方案，使患者得到精准有效的护理和治疗。Aerts 等[26]通过从1019 名肺癌或头颈癌患者的CT 影像中提取440 个放射组学特征进行分析发现，TNM 分期结合放射组学特征分析的预后评估效果比单独的TNM 分期更好，放射组学特征分析与TNM 分期相互补充，甚至在独立队列中比TNM 分期性能更佳。Liu 等[27]采集了73 例经病理证实的食管鳞状细胞癌（ESCC）患者术前的普通CT 和对比增强CT 影像，分别进行纹理分析，获得6 个纹理参数，发现峰度、偏度和熵等在不同的T 分期、N 分期和ESCC 整体分期具有很大差异，放射组学特征与肿瘤的分期显著相关。Qin 等[28]采集66 例脑胶质瘤术前MRI 影像，共提取114个放射组学特征，在高级别胶质瘤（HGG）和低级别胶质瘤（LGG）之间比较所有放射组学特征，结果显示来自3个MRI 序列的总共8 个放射学特征在LGG 和HGG 之间差异显著，受试者工作特征的AUC 为0.943，证明联合放射组学特征能够有效区分LGG 和HGG 患者。

3.4 肿瘤疗效监测和预后评估

放化疗是肿瘤治疗的重要方法，但肿瘤的异质性造成部分患者对放化疗不敏感。放射组学研究通过特征提取分析对比、建立预测模型等手段，可以实现对肿瘤放化疗治疗效果的监测和肿瘤预后预测。Yip 等[29]研究了54 名食管癌患者在接受新辅助放化疗前后接受PET-CT 扫描影像的放射组学特征与病理反应之间的关联性，发现熵值变化能够显著将无缓解者和完全（AUC=0.79，P=1.7×10-4）或部分（AUC=0.71，P=0.01）缓解者区分开来，通过GLRLM和GLSZM（均为高灰度）纹理变化，无缓解者也可以和完全或部分缓解者区分开来（AUC=0.71～0.76，），这两类放射组学特征很好地区分了存活率良好和不良的患者。Huynh 等[30]通过研究用立体定向放射治疗治疗的113例I～II 期非小细胞肺癌患者的CT 图像，提取了12 个放射组学特征，发现远处转移预后与小波分解特征高度相关。Leijenaar 等[31]采集了北美542 例口咽鳞状细胞癌患者的CT 影像提取一些放射组学特征进行分析，建立Cox 回归模型并分队列验证，发现这些放射组学特征具有显著的预后能力，并且不受CT 伪影影响。

4 放射组学在医学工程研究中面临的挑战

放射组学的研究方法是近年来医学工程领域的热点研究方向，但由于研究刚起步，还有很多研究过程中的方法细节需要改进，面临的诸多挑战主要有以下几个方面。

（1）放射组学研究获取的影像数据缺乏统一标准。影像设备生产厂家、型号、运动控制、扫描参数、重建算法等不同，即使采用同一台设备，由于病人摆位误差、造影剂注射时间和用量、扫描参数的差异，也会对获取影像数据的标准化产生影响[32]。

（2）目前，很多团队在放射组学建模过程中获取样本量有限，导致建立模型的预测准确度有限，有过度拟合的风险[33]。真正建立高质量预测模型，需要大量高标准样本数据做支撑。

（3）现阶段各个医院、科研机构团队的放射组学研究大多是独立进行的，各自为战。对同一组研究样本缺乏多中心的合作进行更广泛的多种模型、多角度验证，这样可能导致结论的片面性，成熟度不高。要想真正地将放射组学研究向成熟化、规范化推进用于指导临床，必须要各团队广泛合作，进行多中心验证，随机对照临床反复进行检验和提炼[34]。

（4）放射组学是医学和工程学交叉学科。它不仅需要医学肿瘤、影像方面的专业知识，更需要计算机图像处理、算法分析方面的深厚知识积累，对医学工程学的学科交流交叉提出了很高的要求。

5 总结

本文介绍了放射组学概念、研究方法流程、应用方向及面临的挑战。近些年来，越来越多的科研人员投入到放射组学的研究中来，放射组学已然成为实现精准医学的重要研究方法。相信随着医学工程技术的发展，放射组学方法会真正接入到肿瘤的临床诊断流程中来，借助人工智能辅助医生完成诊断，提高医生工作效率，改善患者生存质量。