留置宫内节育器与异位妊娠发生关系的Meta 分析

袁 烁 沈秋娴 卢如玲 邓高丕▲

1.广州中医药大学第一附属医院妇科 国家华南区中医妇科区域诊疗中心，广东广州 510405；2.广州中医药大学第一临床医学院，广东广州 510405

异位妊娠是妇产科常见急危重症之一，指受精卵在宫腔以外着床并发育，95%着床于输卵管[1]，破裂大出血时会引发休克，是早孕期引起孕妇死亡的主要原因之一[2]。既往研究显示，该病的发生率约占所有妊娠的2%[3]。但近30 年来异位妊娠的发病率较前增长约6 倍[4]。因此，研究其高危因素能在一定程度上防治异位妊娠。现国内外已有的研究大多是小样本单中心研究，难以有效评价宫内节育器（IUD）与异位妊娠发生的相关性，故对其进行荟萃分析（Meta 分析），研究IUD是否会增加异位妊娠的发生。本文对留置IUD 对异位妊娠的发生风险作出客观系统地评价，为更好地防治异位妊娠提供循证医学参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略

检索方法以计算机检索为主、手工为辅，检索数据库包括EMbase、PubMed、The Cochrane Library、CNKI、WanFang、VIP 等。中文检索词为“异位妊娠”“宫外孕”“危险因素”“相关因素”“IUD”，英文检索词为“ectopic gestation”“risk factors”“relevant factor”“intrauterine device”。不同数据库根据其检索特点采取高级检索与检索词相互搭配的方式进行，检索时间从数据库建立至2019 年5 月10 日，仅限中英文语种。收集所有涉及IUD 作为异位妊娠高危因素的随机病例对照研究。

纳入标准：①研究对象符合《妇产科学》[5]诊断标准的异位妊娠妇女；②研究类型为独立病例对照研究；③影响因素为留置IUD，病例组为异位妊娠妇女，对照组为正常妊娠妇女；④结局指标为留置IUD 的人数；⑤文献报道数据完整、明确。排除标准：①非随机病例对照研究；②非研究留置IUD 与异位妊娠的关系。

1.2 数据提取

3 名研究者严格依据纳入、排除标准独立筛选文献，并交叉核对纳入文献。意见不一致者讨论裁定，然后对纳入文献进行全文阅读、提取数据。

1.3 文献质量评价

依据病例对照研究NOS 评价标准[6]对纳入研究的文献进行质量评价，内容包括，①研究人群选择：a.所选择的病例组为异位妊娠患者的描述是否充分；b.该病例是否有代表性；c.对照组为正常妊娠妇女的选择方法；d.对正常妊娠妇女的描述是否充分；②病例组与对照组之间的可比性；③暴露：a.暴露于IUD的确定方法；b.是否用相同的方法确定对照组与病例组的暴露；c.是否提及无反应率的相关问题，每一小点对应1 分。

1.4 发表偏倚

以漏斗图来检测发表偏倚，若漏斗图不对称，提示纳入研究可能存在发表偏倚。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.2 统计学软件进行数据分析，按照NOS 评分高低进行亚组分析，统计数据用相对危险度（RR）表示，计算95%CI。以P＜0.05 为差异有统计学意义。P 值和I2值判断纳入研究的异质性。当P ≥0.10，I2＜50%时，提示不存在异质性，采用固定效应模型分析；反之则存在异质性，采用随机效应模型分析。亚组分析或敏感性分析探讨异质性的来源。

2 结果

2.1 检索结果

初检共1032 篇相关文献，包括中文文献880 篇，英文文献152 篇。CNKI 285 篇，WanFang 333 篇，VIP 262 篇，PubMed 98 篇，Embase 52 篇，The Cochrane library 2 篇，去除重复文献，余743 篇；阅读文题和摘要，筛选出可能纳入的文献172 篇；进一步阅读全文，根据纳入、排除标准，最终纳入文献19 篇，包括中文文献17 篇，英文文献2 篇，发表时间为2005～2017 年，病例采集最早在1999 年，最晚在2016 年。

2.2 纳入研究的基本特征及NOS 评分

研究数据汇总后，对照组3863 例，病例组2736 例，文献的基本信息及NOS 评分见表1。

表1 纳入文献研究的基本特征及NOS 评分

2.3 Meta 分析结果

纳入的19 个病例对照研究[7-25]，总体合并后异质性I2=94%、P＜0.01，说明总体间存在异质性。根据NOS 评分将其分为2 个亚组，评分≥7 分为高质量组（n=10）,评分＜7 分为低质量组（n=9），通过对2 个亚组进行分析示高质量组间异质性I2=40%、P＜0.01，提示不存在异质性，而低质量组之间存在异质性。因此，低质量文献是总体间存在异质性来源之一，故选用随机效应模型。总体合并后RR=3.11（P＜0.000 01，95%CI：1.99～4.86），提示病例组发生异位妊娠的可能性是对照组的3.11 倍，说明IUD 增加异位妊娠的发生风险，是引起异位妊娠的危险因素之一。见图1。

2.5 发表偏倚结果

结果显示，漏斗图不对称，且纳入的低质量文献研究是导致漏斗图不对称的原因之一。见图2。

图1 Meta 分析结果

3 讨论

IUD 是我国最普遍的避孕方式之一，大多学者认为IUD 是通过引起宫腔无菌性炎性反应，大量白细胞、巨噬细胞聚集改变宫内平稳环境，起到避孕效果。但其是否会增加异位妊娠的风险，至今仍存在较大争议。

对于留置IUD 增加异位妊娠发生的可能机制，目前存在以下几种说法：①IUD 在引起宫内无菌性炎性反应的同时，亦能影响输卵管纤毛的摆动[25]。夏侯卫华等[26]用电镜观察IUD 妇女的输卵管黏膜发现纤毛细胞明显减少，且大量白细胞浸润。②IUD 引起的炎性反应虽然能吞噬精子，但不能完全阻止卵子与精子在输卵管内受精和植入[9]。③放置IUD 时间选择欠恰当、放置操作不当、无菌操作不当等人为因素容易引起机械性损伤，发生带器感染[12-13]。④IUD 的位置、类型、宫腔深度及子宫畸形等因素均可能增加带环妊娠等风险[27-29]。

本研究严格按照荟萃分析相关评价指标与方法进行，结果显示，病例组发生异位妊娠的可能性是对照组的3.11 倍，差异有高度统计学意义（P＜0.000 01），说明留置IUD 会导致异位妊娠的发生，是异位妊娠发生的一个危险因素。其他研究[15]发现，放置IUD 后异位妊娠的发生率为3.8%，且宫外孕的发生率随IUD留置时间的延长而增加；吴尚纯等[30]研究发现IUD 防止宫内妊娠比预防异位妊娠更有效，对IUD 使用者可疑妊娠时应高度警惕异位妊娠的发生，结果均与本研究结论一致。

图2 发表偏倚结果