鼓室内应用地塞米松补救性治疗难治性突发性聋相关文献的Meta分析△

魏浩 陆玲 王茂华 王凯健 董健菲 喻唯唯 高松 李依寒 高下 钱晓云

根据突发性聋(sudden sensorineural hearing loss，SSNHL)诊疗指南[1]和临床研究表明，SSNHL患者应首选系统性全身应用糖皮质激素治疗，但仍有30%～50%患者经过糖皮质激素治疗后效果欠佳[2]。近来许多研究表明，鼓室内应用糖皮质激素可使内耳淋巴液中达到更高的药物浓度，同时避免了全身用药的副作用[3]，因而鼓室内用药可用于这一部分患者的补救性治疗[4]，但其药物选择、疗效、给药方式及安全性仍存在较多争议，且缺乏高质量的医学循证依据。本研究将经全身应用糖皮质激素治疗2周后仍效果欠佳的突发性聋患者定义为难治性突发性聋，筛选了近十余年来国内外关于鼓室内与全身应用糖皮质激素治疗难治性突发性聋的文献，用Meta分析的方法，对鼓室内应用地塞米松补救性治疗SSNHL的疗效、安全性等指标进行全面系统的评价，以期为临床上治疗难治性SSNHL提供参考。

1 资料与方法

1.1文献检索策略 通过计算机检索中国知网、万方、维普、CBM、Pubmed、Medline、Embase、Cochrane等中英文数据库，查找2005～2018国内外公开发表的鼓室内与全身应用糖皮质激素治疗难治性突发性聋的相关文献，检索词为“难治性突发性耳聋”、“地塞米松”“Refractory Sudden Sensorineural Hearing Loss”、“Intratympanic Steroid Injection”。末次检索时间为2018年11月7日。

1.2纳入与排除标准 纳入标准：①必须是病例对照研究；②研究对象为经全身应用糖皮质激素治疗14天无效的难治性突发性聋；③疗效判定依据为纯音平均听阙(PTA)结果，且判定有效的标准需相同，即PTA较治疗前降低10 dB以上；④治疗药物需为地塞米松；⑤给药方式需两种或两种以上且必须包括鼓室内给药方式。排除标准：综述、重复报告、无对照组、动物实验、论文质量差的文献。

1.3数据提取及文献质量评价 数据提取包括作者、发表时间、诊断及疗效标准、给药方式、总有效例数、总例数。总有效例数=痊愈例数+显效例数+有效例数。文献质量评价采用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa-Scale，NOS)，若NOS评分≥5分，表示纳入文献质量较高，可被纳入Meta分析；若NOS评分<5分，则表示纳入文献质量较差，应被剔除[5]。

1.4统计学方法 采用RevMan5.3软件对原始研究数据中不同给药方式的疗效进行Meta分析，OR值和95%CI作为本次研究的效应指标，异质性检验的指标选用I2和P值，以P值大于或小于0.05判断有无异质性。异质性的大小可参照I2值，当I2=0%时，表示无异质性；I2=25%时，表示有轻度异质性；I2=50%时表示存在中度异质性；I2=75%，表示存在较大的异质性。若P>0.05且I2<50%，采用固定效应模型合并统计量，若P<0.05或I2>50%，则采用随机效应模型合并统计量。如异质性较大则需通过敏感性分析来寻找异质性来源。

2 结果

2.1文献检索结果 检索得到原始文献756篇，阅读文献标题及摘要后，初步剔除与标题无关、动物实验、疗效判断标准非PTA、综述类的文献267篇；阅读全文后复筛，剔除未提供相关原始数据、重复、未设置对照组的文献489篇，最终共有12篇符合标准的文献被纳入本研究。基本信息及质量评分见表1，共收集病例数836例；其中8篇文献对鼓室注射组与全身治疗组进行比较，5篇文献对鼓室置管组与全身治疗组进行比较，2篇文献对鼓室注射组、鼓室置管组以及全身治疗组进行比较，2篇文献对鼓室置管组、圆窗置管组以及全身治疗组进行比较。

2.2文献异质性检验 在上述各组比较的OR间进行异质性检验，鼓膜穿刺组与全身用药组、鼓室置管组与全身用药组、鼓室置管组与全身用药组以及圆窗置管组与鼓室置管组比较P值见表2，异质性均不显著，故均采用固定效应模型，且不需要进行敏感性分析。

表1 纳入文献的鼓膜穿刺、鼓室置管、圆窗置管、全身用药组有效例数及总例数、NOS评分

表2 不同组间Meta分析异质性检验结果

2.3不同给药方式疗效比较的Meta分析 鼓膜穿刺组疗效明显高于全身用药组，合并OR=4.59,95%CI为2.83～7.46，合并效应量的检验结果Z=6.17，P<0.01；鼓室置管组疗效明显高于全身用药组，合并OR=4.30,95%CI为2.39～7.72，合并效应量的检验结果Z=4.88，P<0.01；圆窗置管组疗效明显高于全身用药组，合并OR=8.22,95%CI为3.32～20.34，合并效应量的检验结果Z=4.56，P<0.01；圆窗置管组疗效高于鼓室置管组，合并OR=3.55,95%CI为1.35～9.35，合并效应量的检验结果Z=2.57，P<0.05(图1～4)。

图1 鼓膜穿刺组与全身用药组治疗难治性突发性聋疗效比较的Meta分析-森林图

图2 鼓室置管组与全身用药组治疗难治性突发性聋疗效比较的Meta分析-森林图

图3 圆窗置管组与全身用药组治疗难治性突发性聋疗效比较的Meta分析-森林图

图4 圆窗置管组与鼓室置管组治疗难治性突发性聋疗效比较的Meta分析-森林图

2.4发表偏倚评估 根据Meta分析，使用Stata15.1软件绘制漏斗图，并进行egger’s检验，见每组中各点分布并不完全对称，egger’s检验中鼓室穿刺组与全身用药组的P值小于0.05(P=0.028)；鼓室置管组与全身用药组的P值大于0.05(P=0.205)(图5，6)，说明前者存在一定的发表偏倚，而后者无发表偏倚，偏倚可能是由于资料搜集不全、研究质量不一、阴性研究结果难以发表、部分研究结果尚未公布造成。

图5 鼓室穿刺组与全身用药组相关的倒漏斗图

图6 鼓室置管组与全身用药组相关的倒漏斗图

2.5地塞米松鼓室给药的安全性 在11篇纳入文献中，有7篇文献报道了局部用药后出现不良反应，包括眩晕、呕吐、耳鸣、耳内烧灼刺痛感等；极少数患者出现鼓膜穿孔或继发感染，经抗感染药物治疗后穿孔愈合。出现呕吐或眩晕的患者，经卧床休息或停止鼓室给药后均有好转；出现耳内烧灼刺痛感的患者为未遵医嘱做吞咽动作致使药物进入咽鼓管所致，经卧床休息后缓解。在所有文献报道中均未出现听力下降、肝肾功能损害等不良反应。

3 讨论

SSNHL为一种突发的不明原因的感音神经性耳聋，其病因和治疗方法仍存在争议。目前认为病毒感染、内耳微循环障碍、自身免疫紊乱和迷路膜受损可能会导致SSNHL的发生[1]。虽然其病因及发病机制尚未明确，治疗依据尚存在争议，但糖皮质激素治疗突发性聋的有效性已被逐渐接受。据目前指南[1]和临床研究表明,全身应用糖皮质激素可作为SSNHL的常规治疗方案，而鼓室内应用糖皮质激素仅作为常规治疗效果欠佳的SSNHL的补救性疗法。尽管已有文献[18]报道局部和全身应用糖皮质激素的疗效比较，但对于部分全身应用糖皮质激素治疗效果欠佳的难治性突发性聋患者，其给药方式、疗效及安全性仍缺乏高质量的医学循证依据。

在系统性全身应用糖皮质激素治疗突发性聋的报道中，绝大多数研究采用地塞米松进行治疗，所以本次Meta分析主要收集补救性治疗药物为地塞米松的相关研究。目前临床上鼓室内给药方式主要有鼓膜穿刺和鼓室内置管，而鼓室内置管又包括鼓室置管和圆窗置管。在本研究中，通过Meta分析对三种鼓室内给药方式分别与全身用药相比较对疗效进行系统评价，结果显示三种鼓室内给药方式疗效均高于全身用药，其中鼓膜穿刺组与全身用药组比较合并OR=4.59,95%CI为2.83～7.46；鼓室置管组与全身用药组比较合并OR=4.30,95%CI为2.39～7.72；圆窗置管组与全身用药组比较合并OR=8.22,95%CI为3.32～20.34。为进一步探究鼓室内给药方式之间的疗效比较，对上述三种方式分别进行比较，但由于大多数研究没有提供鼓室内置管与鼓膜穿刺组间的比较信息，故本研究只比较了圆窗置管组与鼓室置管组，结果显示合并OR=3.55,95%CI为1.35～9.35，表明圆窗置管给药方式疗效优于鼓室置管。

对各组文献进行异质性检验，发现异质性均不明显，故均采用固定效应模型。同时采用漏斗图对纳入的文献进行发表偏倚的评估，见各点分布均匀对称，发表偏倚性较小。本研究对纳入文献标准如难治性突发性聋定义、疗效判断标准、药物类型等做了严格界定，但也存在一定的缺陷，如：应用糖皮质激素的剂量、疗程、患者随访时间等存在一定差异，且纳入的文献均为病例对照研究，这些因素都可能会对分析结果造成一定影响。

综上所述，对于全身治疗效果欠佳的SSNHL患者，糖皮质激素鼓室内给药疗效明显优于全身用药，且在鼓室内给药途径中圆窗置管疗效优于鼓室置管，在临床中可优先考虑使用。在本研究基础上，未来可进一步探究鼓室内补救性治疗的时间点对疗效的影响，以便进一步确定对于难治性SSNHL患者采用补救性治疗的最佳时间。