短疗程小剂量抗凝治疗胎儿生长受限伴抗心磷脂抗体阳性的价值分析

刘丽霞

（河南省焦作市妇幼保健院产科，河南 焦作 454000）

胎儿生长受限作为围生期常见并发症，流行病学调查发现近几年其患病率高达3%～7%，死亡率占围产儿死亡总数的42%左右，不仅会影响新生儿预后，也会增加成年后神经系统、心血管与代谢性疾病发病率[1]。现阶段，对于胎儿生长受限伴抗心磷脂抗体阳性孕妇，多提倡抗凝、免疫抑制等疗法，可提高胎盘血流灌注，增加胎盘血流量，改善新生儿预后，但尚缺乏规范治疗方案[2]。本研究主要深入探究短疗程小剂量抗凝治疗胎儿生长受限伴抗心磷脂抗体阳性的临床效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2016年1月—2018年1月于我院收治的86例胎儿生长受限伴抗心磷脂抗体阳性孕妇为研究对象，按照随机数字表法分为两组，各43例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。本研究获我院医学伦理委员会批准。

表1 两组一般资料比较

1.2 纳入标准

①符合《中华妇产科学（第2版）》[3]及《实用妇产科学（第2版）》[4]相关诊断标准，均经妇科检查、B超检査确诊为胎儿生长受限伴抗心磷脂抗体阳性，子宫形态大小位置正常，输卵管通畅，黄体功能正常；②育龄期妇女，年龄≥20岁，无宫内节育器，单胎妊娠，孕周28～34周；③男方精液检查正常；④男女双方染色体检查正常；⑤对本研究知情且签署同意书。

1.3 排除标准

①伴严重心脑血管、肝、肾及造血系统等原发性疾病及精神疾患；②合并严重产科并发症，如胎盘早剥、前置胎盘、妊娠期肝内胆汁淤积等者；③合并贫血、妊娠期重度高血压、妊娠期肾病等严重内科病者；④生殖系统感染者；⑤B超确诊为胎儿畸形、死胎及合并羊水过少等妊娠并发症者；⑥过敏体质或对本研究药物过敏者。

1.4 治疗方法

1.4.1 对照组予以常规基础治疗，包括左侧卧位、卧床静休、低流量吸氧（bid，30 min/次）、营养治疗（持续10 d，静滴5%、18-复方氨基酸250 mL，qd；静滴10%葡萄糖注射液500 mL＋维生素C 2 g，qd；静滴脂肪乳注射液250 mL，每间隔2 d进行1次），并口服叶酸5 mg，tid，持续15 d。

1.4.2 观察组按照心磷脂抗体（anti cardiolipin antibody，ACA）、抗 β2-糖蛋白 1（抗 β2-GP-1）、血小板聚集试验（platelet aggregation test，PAGT）、P-选择素（P-selectin，GMP-140）、D-二聚体（D-Dimer，D-D）水平和活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）选择合适抗凝方案，采用酶联免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）测定ACA、抗β2-GP-1、GMP-140、D-D水平，采用QX-200全血血小板聚集仪（购自北京鑫骉腾达仪器设备有限公司）测定PAGT水平，并采用DIAGNOSTICA STAGO仪器（德国Dade Behring Marburg公司）测定APTT。在对照组治疗前提下予以短疗程小剂量免疫抑制抗凝疗法，主要包括以下三个方面：①低分子肝素（5000 U/d）。高凝状态［APTT＜30 S和（或）D-D＞1.0 mg/L］者适用，终止妊娠前24 h，低分子肝素停用；②小剂量泼尼松（5 mg/d）。抗心磷脂抗体呈高滴定度者适用，一旦抗心磷脂抗体转阴维持1个月，则泼尼松停用；③低剂量阿司匹林（25 mg/d）。血小板聚集性增高和（或）抗心磷脂抗体呈低滴定度[GMP-140＞20 μg/L和（或）PAGT＞78%]者适用，终止妊娠前7～10 d，阿司匹林停用。孕37周前，若存在终止妊娠指征，并确诊为治疗性早产，则于终止妊娠前24 h停药，先兆早产者出现宫缩，阴道流血或流水等产兆需立即停药，否则持续用药至孕37周。

1.5 观察指标

①胎儿生长情况及胎儿脐血流变化：采用彩色多普勒超声检测治疗前后胎儿生长情况，包括双顶径、股骨长、头围、腹围，并分析收缩期峰值血流速度与舒张末期流速比值（systolic peak blood flow to end diastolic blood flow，S/D）、动力参数（pulsatility index，PI）及阻力参数（resistance index，RI）变化；②血流变指标及凝血功能指标 ：分别于治疗前及治疗结束后采集孕妇清晨空腹静脉血5 mL，通过0.2 mL枸橼酸钠抗凝剂处理后以2500 r/min速度离心20 min，分离血浆，留取上清液。采用LG-PABER-1型血小板聚集凝血因子分析仪（购自上海名元实业有限公司）检测患者APTT、D-D、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、纤维蛋白原（ fibrinogen，FIB）水平，APTT、D-D检测方法如上，并应用LBY-N68自动清洗旋转式黏度计（购自上海瞰翔仪器设备有限公司）测定患者全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度及红细胞压积。

1.6 统计学方法

采用SPSS 19.0软件处理数据，计数资料以百分数（%）表示，采用χ2检验；计量资料以“±s”表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后胎儿生长情况及脐血流变化比较

治疗后观察组双顶径、股骨长、头围、腹围大于治疗前，且大于对照组，S/D、PI、RI值低于治疗前，且低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后胎儿生长情况及脐血流变化比较

2.2 两组治疗前后孕妇血流变指标比较

治疗后两组全血低切黏度、血浆黏度及红细胞压积低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组全血高切黏度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组孕妇治疗前后血流变指标比较

2.3 两组治疗前后孕妇凝血功能指标比较

治疗后两组D-D、FIB水平低于治疗前，且观察组低于对照组，PT水平高于治疗前，且观察组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组APTT水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后孕妇凝血功能指标比较

3 讨论

抗心磷脂抗体属于自身抗体，以血小板及内皮细胞膜上带负电荷心磷脂为靶抗原，基因突变或感染时会出现阳性表达，目前，如何治疗胎儿生长受限伴抗心磷脂抗体阳性的研究得到临床广泛重视。

本研究中，实施短疗程小剂量免疫抑制抗凝疗法，根据患者ACA、抗β2-GP-1、PAGT、GMP-140、D-D及APTT水平选择合适抗凝方案，其中高凝状态患者予以低分子肝素治疗，通过增加抗凝血酶活性，保护血管内皮细胞功能，改善血液高凝状态，促使血液黏稠度及血管阻力下降，从而增加胎盘血供，改善胎盘微循环，确保胎儿营养物质供给充足，最终促进生长发育；抗心磷脂抗体呈高滴定度患者予以小剂量泼尼松治疗，能抑制血管收缩，缓解血管痉挛，预防血栓形成，从而更好地改善抗心磷脂抗体阳性；血小板聚集性增高和（或）抗心磷脂抗体呈低滴定度者予以低剂量阿司匹林治疗，能有效改善血液高凝状态，抑制前列腺素与血栓素A2合成，抗血小板聚集，并预防微血栓形成，维持血小板生存周期，改善抗心磷脂抗体阳性[5-6]。本研究结果显示，观察组治疗后双顶径、股骨长、头围、腹围明显大于治疗前及对照组治疗后，且S/D、PI、RI值明显低于治疗前及对照组治疗后，证实短疗程小剂量抗凝治疗胎儿生长受限伴抗心磷脂抗体阳性，能有效改善胎儿脐血流，促进胎儿生长。

有报道称胎儿生长受限往往伴有血液流变学改变，红细胞变形能力减退，全血黏度增高，聚集性增强，促使血液流动性下降，血流阻力增加，导致胎盘血流量减少[7]。本研究中，实施短疗程小剂量免疫抑制抗凝疗法，其中低分子肝素是临床常用抗凝药，结合人体抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ），能激活其活性，促使凝血因子Xa活性受抑，并能快速抑制体内、体外血栓及动静脉血栓形成，改善血流动力学，但不影响血小板聚集和纤维蛋白原与血小板的结合；而小剂量泼尼松和阿司匹林均能抑制凝血因子活性，预防血小板凝集，降低血液黏滞性，抑制血液黏度升高，从而实现抗凝作用，改善血液流变学指标。本研究结果显示，观察组治疗后全血低切黏度、血浆粘度及红细胞压积及D-D、FIB水平明显低于治疗前及对照组治疗后，PT水平显著高于治疗前及对照组治疗后，证实短疗程小剂量抗凝治疗能有效改善胎儿生长受限伴抗心磷脂抗体阳性孕妇凝血及血流变学特征，调节血液高凝状态。但本研究样本量偏小，随访时间较短，未统计患者远期受孕情况及生育情况，故今后需深入调查研究。

综上，短疗程小剂量抗凝治疗胎儿生长受限伴抗心磷脂抗体阳性临床疗效颇佳，值得临床积极推广与应用。