重复经颅磁刺激联合左旋多巴治疗帕金森的临床研究

籍炀飞，田田，王丹，刘艳茹，张博爱，卢宏

（1.郑州大学第一附属医院神经内科，河南 郑州 450052；2.郑州大学附属郑州市中心医院心内科，河南郑州 450001）

帕金森病是一种神经系统退行性疾病，多发于中老年人，常伴有嗅觉减退、静止性震颤、肌强直、睡眠障碍及自主神经功能障碍等非运动症状，严重影响患者的身心健康及生活质量[1]。该病的病机主要为大脑黑质中多巴胺能神经元退行性病变，抑制多巴胺合成，因此增加脑内多巴胺含量是治疗该病的关键[2]。左旋多巴可在脱羧酶作用下转化成多巴胺，增加脑内多巴胺含量，进而减轻患者症状，但该药长期使用不良反应多，引起症状波动，降低患者的治疗效果[3]。重复经颅磁刺激（rTMS）是由法拉第电磁感应原理发展而来的一种无创的神经功能调节技术，已广泛应用在帕金森、脑卒中等治疗实践中，具有无创、操作简单及安全可靠等优点[4]。为了进一步改善帕金森患者的临床治疗效果，本研究采用重复经颅磁刺激联合左旋多巴治疗帕金森，探究该方案对患者的治疗效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年10月—2019年1月我院收治的早期帕金森患者176例，按治疗方式的不同分为对照组和治疗组，各88例，其中对照组男46例，女42例；年龄58～79岁，平均年龄（64.72±8.29）岁；病程1～8年，平均病程（4.65±1.82）年；Hoehn-Yahr分级Ⅰ级41例，Ⅱ级32例，Ⅲ级15例。治疗组男49例，女39例；年龄56～80岁，平均年龄（63.94±7.80）岁；病程2～7年，平均病程（4.39±1.76）年；Hoehn-Yahr分级Ⅰ级40例，Ⅱ级34例，Ⅲ级14例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究通过本院伦理委员会批准审核，患者或家属已签署相关知情协议书。

纳入标准：均符合帕金森相关诊断标准[5]；年龄55～80岁；患者的视力、听力及精神状态足以完成相关的精神评分测试。

排除标准：患其他引发痴呆的疾病，如亨廷顿病、阿尔茨海默病等；合并严重心、肝、肾、免疫缺陷、造血系统及脑血管疾病者；意识不清者；对本研究药物过敏者；安装有心脏起搏器等内置物者；既往患有癫痫病史者。

1.2 方法

对照组予以左旋多巴片（北京曙光药业有限责任公司，国药准字：H11021055，规格：0.25 g*100片）治疗，初始剂量250 mg，tid，po，随患者病情及耐受程度，每周增加药物剂量100～750 mg，最多不超过6 g，分成4～6次服用，治疗12周。治疗组在对照组基础上采用rTMS治疗仪(由英国magstim公司生产)治疗，患者取仰卧位，头位放置耳塞，将8字线圈与经颅磁刺激器连接，然后将刺激线圈中心垂直置于刺激靶点正上方。定位靶点为初级运动皮质区手区，在颅骨表面初步标示，测定静态运动阈值，刺激双侧前额叶背外侧区皮质，qd，共治疗10 d。治疗过程中采用刺激强度为80%静态运动诱发电位，刺激频率为5 Hz，20脉冲/序列，间隔4 s，40个序列/d，双侧共1600脉冲。

1.3 疗效判定标准

治疗后判定两组患者的临床疗效[6]，疗效评估通过改良Webster症状评分量表，其中显效：Webster减分率超过50%；好转：Webster减分率20%～50%；无效：Webster减分率低于20%。

临床总有效率=（治愈+好转）/总例数×100%。

1.4 症状评分

采用帕金森病评分量表（UPDRS）评估患者病情的严重程度，包含思维障碍、抑郁、智力损害、主动性、言语等17项评价指标，每项0～5分，分数越高提示患者病情越严重。采用PD睡眠量表(PDSS)评估患者的睡眠情况，共15项，每项0～10分，分数越低提示患者睡眠障碍越严重。采用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评估两组抑郁症状，HAMD评分超过24分为严重抑郁，HAMD评分17～23分为轻-中度抑郁，HAMD评分7～16分为可能抑郁，HAMD评分低于7分为无抑郁症状，即分数越高，抑郁症状越严重。采用蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评估两组患者的认知功能，MoCA最高分为30分，高于26分提示认知功能正常，15～25分提示为帕金森病，低于15分提示出现严重的认知功能障碍。采用精神状态量表（MMSE）评估患者的精神状态，最高得分为30分，超过21分为轻度痴呆，10～20分为中度痴呆，低于9分为重度痴呆。

1.5 观察指标

采集两组患者治疗前后静脉血5 mL，3000 r/min离心分离后，取上清液，按照ELISA试剂盒说明书（试剂盒购自美国贝克曼库尔特公司）测定肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素（IL）-6、IL-β、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、谷胱甘肽（GSH）含量。采用ML2001型脑电超慢涨落分析仪(由北京同仁光电技术公司生产)于治疗前半小时及治疗完成后半小时测定脑内5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）及多巴胺（DA）水平。

1.6 统计学分析

通过 SPSS 22.0（SPSS，Inc.，Chicago，IL，USA）处理试验数据，计量资料以“±s”表示，采用t检验，计数资料以百分数（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

治疗后，治疗组临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较

2.2 临床症状评分

治疗前两组UPDRS、PDSS、HAMD、MoCA、MMSE症状评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后UPDRS及HAMD评分均低于治疗前，且治疗组低于对照组，PDSS、MoCA、MMSE评分高于治疗前，且治疗组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组临床症状评分比较

2.3 炎症因子

治疗前两组TNF-α、IL-6、IL-β水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组TNF-α、IL-6、IL-β水平均低于治疗前，且治疗组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组炎症因子比较

2.4 氧化应激

治疗前两组SOD、MDA、GSH水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组MDA水平低于治疗前，且治疗组低于对照组，SOD、GSH水平高于治疗前，且治疗组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组氧化应激因子比较

2.5 神经递质

治疗前两组5-HT、NE、DA水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组5-HT、NE、DA水平高于对照组，且治疗组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 两组神经递质比较

3 讨论

左旋多巴属于多巴胺前体，可透过血脑屏障在大脑中生成更多的多巴胺，可改善帕金森患者的病情，但长期疗效并不理想[7]。现阶段研究发现，rTMS在不增加患者不良反应的情况下，能改善帕金森的临床疗效[8]。本研究在左旋多巴治疗基础上联合rTMS治疗帕金森，结果显示，治疗组临床总有效率显著高于对照组，提示rTMS联合左旋多巴治疗帕金森较左旋多巴单独治疗的临床疗效更加显著。另外，治疗后两组UPDRS及HAMD评分均显著减少，PDSS、MoCA、MMSE症状评分显著增加，且治疗组UPDRS、HAMD、PDSS、MoCA、MMSE评分均显著优于对照组。提示rTMS联合左旋多巴可显著改善帕金森患者的病情及精神状态，提高睡眠质量及认知功能，缓解抑郁症状。分析原因可能是：①rTMS对皮质兴奋性、神经环路及大脑局部血流产生一定影响；②rTMS可对脑内神经递质起到一定调节作用；③rTMS对神经保护具有促进作用，及可影响神经可塑性[4]；④rTMS能产生兴奋性突触后电位总和，改变区域神经元活动及兴奋性，促进运动功能的恢复，减轻心理障碍，进而缓解焦虑抑郁状态。

越来越多的研究发现多种神经性疾病的发生、发展与细胞因子有关，如RANTES、IL-1β、IL-6、TNF-α等炎症因子在帕金森患者中呈高表达水平，且表达水平与病情严重程度存在一定的相关性[9]。HARMS等[10]研究发现TNF在黑质DA能神经元退行性变过程中起着重要的调控作用，lenti-DN-TNF可有效减缓帕金森大鼠模型黑DA能神经元损伤。本研究结果显示，治疗后两组TNF-α、IL-6、IL-β水平显著低于治疗前，且治疗组显著低于对照组。提示左旋多巴联合rTMS治疗可有效降低帕金森患者的炎症因子水平，减轻神经元的损伤。分析原因可能是①rTMS促进局部脑代谢及脑血流；②rTMS能修复患者受损的神经元，抑制DA能神经元损伤及凋亡，进而降低炎症因子水平。

赵振华等[11]通过检测不同Hoehn-Yahr分级的帕金森患者的氧化应激水平发现，帕金森患者的氧化应激相关因子与正常人比较有显著性差异，且与患者的病情严重程度相关。本研究结果显示，治疗后治疗组MDA水平显著低于对照组，SOD、GSH水平显著高于治疗组。提示rTMS联合左旋多巴可有效改善帕金森患者的氧化应激相关因子水平，控制病情的发展。分析原因可能与二者联合治疗对患者临床症状及炎性因子水平的改善作用有关，具体原因有待进一步研究。

本研究相关神经递质结果显示，治疗后治疗组5-HT、NE、DA水平显著高于对照组。提示rTMS联合左旋多巴可有效改善帕金森患者的神经递质水平，促进神经功能恢复。分析原因可能是本研究刺激部位为DLPFC区，与DA及5-HT能神经元位置较为接近，另外可由远隔效应影响NE能神经元功能，采用高频刺激兴奋局部皮质，进一步促进局部脑血流及代谢作用，增加脑源性神经营养因子合成，从而提高脑内5-HT、NE及DA水平。

综上所述，rTMS联合左旋多巴可有效提升帕金森患者的临床疗效及相关临床症状评分，降低炎症反应，改善氧化应激因子及相关神经递质水平，具有临床推广意义。