预估卵巢正常反应人群促排卵第5日血清E2水平与卵巢反应性

李 岩 李 媛 刘 姗 白雪燕

1.北京市顺义区妇幼保健院(101320)；2.首都医科大学附属北京朝阳医院

卵巢反应性是指在辅助生殖技术中，卵巢对促性腺激素(Gn)刺激作出的反应,存在正常反应、异常的过高或过低反应。在促排卵周期中尽早准确预测不同个体的卵巢反应性,及时调整促排卵药物剂量，有助于减少卵巢过度刺激综合征(OHSS)和卵巢低反应等不良反应的发生,减轻患者的身心痛苦及经济负担。本研究选取预估为卵巢正常反应的人群为研究对象，探讨Gn刺激第5日不同血清雌二醇(E2)水平者卵巢的反应性，以指导临床医生制定个体化治疗方案，提高体外受精-胚胎移植(IVF-ET)的成功率。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2015年1月—2017年9月在北京朝阳医院生殖医学中心接受常规体外受精(IVF)或卵胞浆内单精子注射(ICSI)治疗的患者195例，纳入标准[1]：①年龄<38岁；②基础窦卵泡数(AFC)7～14个；③基础卵泡刺激素(FSH)<10U/L；④体质量指数(BMI)≥20kg/m2且≤24kg/m2；⑤第一次进入IVF周期；⑥采用长方案促排卵；⑦进入周期前3个月未使用任何性激素类药物；⑧患者既往无盆腔手术史。

1.2 治疗

采用黄体中期长方案促排卵：所有患者在进入IVF周期的前1次月经周期2～4d抽血，以免疫化学发光法检测基础FSH、黄体生成素(LH)、E2、孕激素(P)、泌乳素(PRL)水平，同时经阴道超声检查AFC数，即刻开始服用短效口服避孕药(OC，优思悦，拜耳医药保健有限公司),1片/d，共21d。在服用OC第18d时阴道超声检查无大卵泡(直径≥14mm)，开始每天使用促性腺激素释放激素激动剂醋酸曲普瑞林(GnRH-a,达必佳，辉凌制药有限公司)0.05～0.1mg至人绒毛膜促性腺激素(hCG)注射日。给予GnRH-a 14d后进行阴道超声检查并检测血清FSH、LH、E2、P水平，若血E2水平<150pmol/L,B超测定子宫内膜厚度<5 mm ，确认垂体达到降调节。开始每天给予重组人促卵泡素(rFSH，果纳芬，默克雷兰诺有限公司)150～225U，于Gn刺激第5日上午8～10点阴道超声检查子宫内膜及卵泡发育情况，免疫化学发光法测定血清E2、FSH、LH水平。当至少有1个卵泡直径≥18mm,或2个卵泡直径≥17mm时，给予hCG 5000～10000U，注射后34～36h取卵。取卵后72h进行胚胎移植，根据患者年龄选择2～3个胚胎移植(年龄≤35岁移植2个胚胎，年龄>35岁移植3个胚胎)。移植后剩余胚胎经患者知情同意冷冻保存优质胚胎，质量稍差胚胎继续培养至第5天或第6天形成囊胚后进行冷冻保存。移植术后常规给予肌注黄体酮80mg或阴道用黄体酮缓释凝胶1支(雪诺酮，90mg/支，默克制药有限公司)。在移植后第14d检测血hCG水平，当hCG>25U/L时确定妊娠，胚胎移植后6～8周超声证实宫内孕囊存在，见胎心搏动即诊断临床妊娠，并追踪妊娠结局。

1.3 分组方法

根据患者Gn刺激第5日血清E2值分为3组[2]：第1组血清E2≤730pmol/L，第2组730pmol/L

1.4 诊断标准

卵巢低反应，标准剂量的Gn使用时程 ≥12 d或卵巢刺激周期每日平均Gn 用量>300 U或获卵数≤5个；卵巢高反应，获卵数>15 个；卵巢正常反应，5个<获卵数≤15个，且符合标准剂量的Gn使用时程 <12 d及卵巢刺激周期每日平均Gn 用量≤300 U。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 一般情况

3组患者的年龄、BMI、不孕年限、基础E2、基础FSH比较无差异(P>0.05)。见表1。

2.2 血清E2值与卵巢实际反应的相关性

Gn刺激第5日血清E2水平低，卵巢低反应的发生率越高，3组间有差异(P<0.05)。卵巢高反应的发生率3组间无差异(P>0.05)；3组OHSS发生率有差异(P<0.05)，OHSS患者中，第1、2组各2例，第3组3例未行鲜胚移植(有2例因出现重度OHSS住院治疗后痊愈)，余者均为轻、中度OHSS，经门诊治疗缓解，无严重并发症发生。见表2。

表1 3组一般情况比较

表2 3组卵巢实际反应发生情况[例(%)]

2.3 促排卵情况及妊娠结局比较

3组Gn用量及使用天数有差异(P<0.05)。3组大卵泡数、受精数、优质胚胎数均有差异(P<0.05)，妊娠率和临床妊娠率3组无差异(P>0.05)。见表3。

表3 3组促排卵情况及妊娠结局比较

3 讨论

3.1 卵巢反应性诊断标准

目前，多数生殖中心根据获卵数、hCG日血清E2峰值、促排卵中Gn用量、Gn使用天数等指标，作为控制性超促排卵中卵巢反应性的诊断依据，但尚无统一标准[2]。本中心以标准剂量Gn使用时程 ≥12 d或平均Gn 用量>300 U/d或获卵数≤5个作为卵巢低反应的诊断标准；以获卵数>15 个作为卵巢高反应的诊断标准。

3.2 卵巢反应性的预测指标

卵巢反应性目前常用的预测指标有年龄、基础AFC、基础性激素水平、抗苗勒氏管激素(AMH)等。AMH对于卵巢反应性的预测价值近年来被给予高度关注与肯定[3]，但其检验费用昂贵，且与AFC具有相同的检验效能[4]，故并未将其列为常规检测指标。有文献表明血清E2水平与卵泡数量及大小有关，监测其变化可以预测卵巢对Gn的反应[5]。在促排卵过程中E2值迅速增加说明卵巢功能良好；当E2值上升缓慢或者不上升，说明卵巢反应差[6]。研究表明注射rFSH后1～5d,血清E2水平与卵巢实际反应性呈显著正相关，Gn刺激后血清E2水平可作为卵巢反应性的早期指标,能高度预测获卵数和 ART结局[7]。本研究以预估卵巢正常反应的人群为研究对象，证实了Gn刺激第5日血清E2≥1460poml/L，OHSS的发生率显著增加。而血清E2水平越低，卵巢低反应的发生率越高。

3.3 Gn刺激第5日血清E2水平与妊娠结局

控制性超促排卵的目标是募集数量适中的优质卵子，提高临床妊娠率。有文献报道在控制性超促排卵中，卵巢低反应年轻患者优胚率、胚胎种植率、临床妊娠率和活产率与同年龄卵巢正常反应者比较无统计学差异[8]。本研究发现，血清E2≤730pmol/L的患者中，虽然卵巢低反应的发生率明显增加，但妊娠率及临床妊娠率与其他两组相比无差异，可能与低E2水平使内环境更接近自然状态而有利于胚胎种植，且研究对象并非全部为卵巢低反应者有关。而卵巢高反应对IVF-ET结局的影响存在争议，本研究中，随着Gn刺激第5日血清E2水平增高，临床妊娠率并没有增加。可能是E2水平升高后，获卵数虽有所增加，但高水平E2对子宫内膜容受性的负性影响导致临床妊娠率没有增加。

综上所述，在长方案促排卵中，预估为卵巢正常反应的人群，在Gn第5日血清E2水平对卵巢低反应和OHSS的发生有提示作用。