首发精神分裂症患者认知障碍与比率低频振幅的相关研究☆

邝启杰 刘驿 宋真 佘生林 李璇子 李海静 毕泰勇 郑英君

精神分裂症（schizophrenia，SZ）是一组病因未明的重性精神障碍，其中认知功能障碍为其主要特征之一，近年已有不少关于SZ认知功能的神经影像学研究，但其具体机制仍不详，故需进一步研究。静息态功能磁共振成像（functional MRI，fMRI）可定位大脑异常神经活动区域，其中低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）[1]是静息态fMRI的应用之一，该方法通过检测血氧水平依赖（blood oxygenation level-dependent，BOLD）信号反映大脑自发神经元活动强度。ZOU等[2]进一步将ALFF值除以全脑全频段振幅值的均值得出比率低频振幅（fraction amplitude of low-frequency fluctuation，fALFF），该方法因受生理噪声影响较少而能更好地反映低频段脑自发神经元活动。此外，有研究表明相对于分数各向异性及灰质密度方法，fALFF对认知功能差异更敏感[3]。国外有研究使用fALFF方法发现精神分裂症患者局部脑区fALFF值降低与注意力和工作记忆等认知功能障碍有关[4-5]。国内研究通过灰质体积及fALFF方法提出精神分裂症患者可能存在遗传—脑—认知调节通路[6]，这提示使用fALFF方法对认知功能研究具有可行性。但这些研究纳入的均为SZ慢性期患者，受药物及病程影响明显。故本研究纳入首发精神分裂症（first-episode schizophrenia，FSZ）患者，通过fALFF方法探讨其认知功能障碍的潜在机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象纳入2016年9月至2017年7月就诊于广州市惠爱医院的首发精神分裂症患者。入组标准：①符合《美国精神障碍诊断与统计手册第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders， Fourth Edition，DSM-Ⅳ）精神分裂症诊断标准；②总病程＜2年，且抗精神病药物服用时间＜2个月；③阳性与阴性症状量表（positive and negative symptom scale，PANSS）[7]评分≥60 分；④年龄15～50岁，汉族；⑤半年内未做过电休克治疗。排除标准：①患有其他精神疾病；②有物质依赖或滥史（尼古丁除外）；③有癫痫病史，高热惊厥或昏迷病史；④患有严重或不稳定躯体疾病；⑤有MRI检查禁忌证。共纳入患者31例，其中因量表数据不全剔除3例。

同时通过海报招募健康对照。入组标准：①无精神疾病史，不符合DSM-IV任何精神疾病的诊断；②无精神疾病家族史；③不符合精神病风险综合征结构式访谈问卷（SIPS）任何一种状态；④性别、年龄、受教育程度与患者相匹配。排除标准同患者组。共纳入对照者35名，其中因量表数据不全剔除2名。

该研究得到广州市惠爱医院机构审查委员会批准。所有受试者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 临床症状及认知功能评定 采用PANSS评估患者精神病性症状严重程度。采用重复性成套神经心理状态测验 （repeatable battery for the assessment of neuropsychological status，RBANS）[8]评估所有受试者的认知功能情况，该测验由5个因子组成，包括即刻记忆（词汇记忆和故事复述）、视觉广度（图形描摹和线条定位）、言语功能（图片命名和语义流畅性）、注意（数字广度和符号数字匹配测试）、延时记忆（词汇回忆、词汇再认、故事回忆和图形回忆）。量表评估由2名工作3年以上精神科医生经过量表系统培训后完成。

1.2.2 fMRI数据采集 采用 Philips 3.0T MRI扫描仪进行脑功能成像。扫描过程要求被试保持清醒、闭眼、静卧，尽可能不想任何事。扫描采用快速自旋回波T2加权序列及静息态平面回波血氧水平依赖的功能磁共振序列，扫描参数：重复时间为2 s，回波时间为30 ms，扫描层数为33，层厚为4 mm，翻转角 90°，视野 192 mm×192 mm，分辨率 64×64，隔层扫描，共采集240个时间点。

1.2.3 fMRI数据分析 数据预处理使用RESTPLUS工具包进行：①时间校正和头动校正，剔除平动距离大于2 mm或转动角度大于2°的被试，同时去除前10个时间点；②空间标准化：将fMRI数据匹配到蒙特利尔神经科学研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）的标准空间模板；③使用8 mm ×8 mm×8 mm的半高宽高斯内核进行卷积平滑；④去线性漂移；⑤对图像信号的头动参数、全脑白质信号及脑脊液信号进行回归。

1.2.4 fALFF分析 使用RESTPLUS工具包对预处理后的数据进行ALFF分析，逐体素对全脑信号强度的时间序列进行傅里叶转换，转换为频域功率谱后开方，逐体素在0.01～0.08 Hz频率谱进行均化、开方，得出的结果便为ALFF。然后用ALFF除以所有频率振幅的总和得出fALFF，最后再除以全脑平均fALFF即得出平均fALFF。

1.3 统计学方法使用SPSS 22.0，比较两组认知功能评分用两样本t检验。利用SPM 12（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12）软件分析fMRI数据。对两组标准化fALFF图进行两样本t检验以分析患者差异脑区，结果使用错误发现率（false discovery rate，FDR）校正，校正后P＜0.01 且体素＞10的区域为差异有统计学意义。然后采用REST软件[9]提取患者组fALFF值差异脑区峰值点为中心、半径为6 mm的感兴趣区域fALFF值。患者差异脑区内fALFF值与认知功能评分的关系使用Pearson相关分析。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 人口统计学及临床特征两组人口统计学资料及患者临床特征见表1。患者组与对照组性别（χ2=0.46，P=0.50）、年龄（t=0.20，P=0.56）、受教育年限（t=0.59，P=0.67）差异均无统计学意义。

表1 FSZ患者组与对照组人口统计学资料与临床特征

2.2 认知功能RBANS中，两组间即刻记忆 （t=4.28，P＜0.01）、视觉广度（t=2.56，P=0.01）、言语功能（t=3.40，P=0.01）、注意（t=2.21，P=0.03）、延时记忆（t=3.62，P=0.01）差异均有统计学意义。见表2。

表2 FSZ患者组与对照组认知功能评分

2.3 fALFF分析与对照组相比，患者组在双侧中央旁小叶、右侧辅助运动区、左侧中央后回、左侧颞上回、左侧中央沟盖的fALFF值降低（P＜0.01，FDR校正），未发现fALFF值升高有统计学意义的区域。见表3及图1。

表3 FSZ患者组与对照组比较fALFF值降低的脑区

图1 首发精神分裂症患者 fALFF值降低脑区的分布。较之对照组，FSZ患者fALFF值降低的脑区位于双侧中央旁小叶、右侧辅助运动区、左侧中央后回、左侧颞上回、左侧中央沟盖（P＜0.01，FDR校正）。红色提示fALFF值增高的脑区；蓝色提示fALFF值降低的脑区。下方条状图示为t值

2.4 患者组认知功能评分与fALFF值的关系患者左侧中央后回（BA 3）fALFF值与即刻记忆得分呈负相关 （r=-0.39，P=0.04），但其他差异脑区fALFF值与认知功能评分间的相关性无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

认知功能是将外界信息转化为心理活动，从而获取知识或应用知识的能力，主要包括记忆、语言、注意以及执行功能等方面。本研究使用RBANS评估受试者认知功能，既往RBANS已在SZ研究中得到广泛应用且具有良好的信度及效度[10]。本研究显示FSZ患者认知功能较对照者全面下降，这与既往所报告的结果一致[11-12]，表明SZ患者在疾病早期认知功能已受损。然而，有部分研究结果提示SZ在视觉广度功能上未见明显损伤[13-14]，造成这种差异的原因尚不明确，可能与患者年龄、遗传背景、未治期等因素相关。

本研究fALFF分析中，患者组中央旁小叶、中央后回、颞上回等脑区自发活动显著降低，提示SZ患者在疾病早期广泛脑区的神经元已有异常自发活动，与既往精神分裂症ALFF研究一致[15-17]。但本研究未发现前额叶皮层、后扣带回、丘脑和海马等脑区存异常fALFF值改变[4-5]，造成这种差异可能为本研究纳入的是FSZ患者，故与慢性期SZ患者相比，年龄、病程及抗精神病药物等因素影响较小，此外，受试者的受教育年限、精神状态等因素对研究结果也有一定影响。

本研究发现患者左侧中央后回异常自发活动可能在即刻记忆中起作用。既往有文献指出，SZ患者认知功能障碍与额叶、颞叶、顶叶等多个脑区的自发神经元活动相关[4-5，18]。虽然研究已明确中央后回涉及多种神经心理障碍[19]，但其与认知功能关系的报告甚少，WANG等[20]通过ALFF方法发现SZ患者中央后回自发活动与处理速度相关，其认为中央后回在活动增强时通过延长反应时间而影响认知功能。然而，尚未发现SZ患者中央后回与记忆功能相关的研究结果。在其他疾病的研究中，有结果显示分裂型人格障碍患者、脑白质疏松症患者左侧中央后回功能与记忆功能相关[21-22]。AHMED等[23]对后皮质萎缩患者的研究结果显示，左侧中央后回与即刻记忆、延时记忆及注意力相关，其推测中央后回可能通过引导注意力的作用而在记忆方面起效，依据为：①在结构上，中央后回为顶叶的组成部分，既往研究显示大脑侧顶叶皮层的记忆和注意力加工脑区在解剖上有共同定位[24-25]；②在功能上，有文献显示顶叶在注意加工以及记忆加工方面都有重要作用[26]，故中央后回可能通过将注意力引导至目标上 （自上而下的注意）而增强目标信息的皮层表象来强化记忆[27-28]，从而影响记忆功能。近年，YU等[29]通过脑电图发现正常受试者中央后回在视觉注意的早期神经活动增强，证明了中央后回在注意加工中的作用，这为中央后回通过注意影响记忆的假设提供了依据。既往SZ记忆功能的研究更多地认为前额叶皮层、后顶叶皮层和后扣带回等脑区与记忆功能相关[5，18]，但本研究中患者这些脑区自发活动与对照组相比差异并无统计学意义，且受样本量所限，未能行全脑间相关分析，因此未能发现以上脑区自发活动与记忆相关。

本研究发现脑自发活动与认知功能障碍存在相关性，虽然未能明确中央后回自发活动与即刻记忆间的神经机制，但可能为SZ记忆障碍提出了新的潜在机制。本研究纳入首次发作的SZ患者作为研究对象，采用fALFF方法，显著减少了抗精神病药物、病程以及生理噪声对脑功能结果的影响，故结果较慢性期SZ研究更为可靠。但本研究存在一定的局限性，如受样本量所限而无法设置视觉广度正常的SZ亚组作为对照和进行全脑间相关分析，此外本研究仅使用单模态方法而全面性稍欠缺。因此，后续仍需扩大样本量及采用多模态方法来探讨SZ患者认知功能障碍的机制。