抗凝治疗对系统性红斑狼疮相关肺动脉高压患者预后影响的研究

郭潇潇 田庄 刘永太 赖晋智 王辉 赵久良 王迁 李梦涛 曾小峰 方理刚 张抒扬

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus ,SLE)是一种临床表现多样的复杂结缔组织疾病,最常累及亚裔育龄女性[1].肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)是SLE患者的严重并发症之一,多数呈隐匿发生、逐渐进展的临床过程[1-2]. 在亚洲人群中PAH是SLE患者的第三大死因,合并PAH的SLE患者5年生存率68%~78%,预后极差[1,3].因此早期发现PAH并且给予最佳药物治疗对改善患者预后至关重要.目前,指南推荐结缔组织病(connective tissue disease,CTD)相关PAH的治疗包括强有力的免疫抑制治疗(包括糖皮质激素和免疫抑制剂)控制基础疾病以及PAH的靶向治疗,但是抗凝治疗是否有效尚无定论[4-5].本研究旨在通过分析抗凝治疗对SLE相关PAH死亡率的影响,探讨抗凝药物对该类患者治疗的有效性.

1 对象与方法

1. 1 研究对象

本研究为回顾性、单中心临床研究.连续入选2010年2月至2016年12月于北京协和医院住院确诊SLE合并PAH的患者,并根据是否接受抗凝治疗分组.抗凝定义为接受正规抗凝药物治疗并达标后[例如华法林抗凝,国际标准化比值(international normalized ratio,INR)>1.8;低分子肝素抗凝,应根据体重和肾功能情况给予治疗剂量]持续大于3个月.入选标准:患者均符合1997年美国风湿病学会SLE诊断标准[6],并进行右心导管检查,其平均肺动脉压(mean pulmonary arterial pressure,mPAP)≥25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa) ,肺毛细血管楔压(pulmonary capillary wedge pressure, PCWP)≤15 mmHg,肺循环阻力(pulmonary vascular resistance, PVR)>3 Wood单位(Wood Unit,WU).排除标准:冠状动脉粥样硬化性心脏病或心肌梗死病史、高血压病、瓣膜疾病、心肌疾病、慢性肺部疾病或肺栓塞、下肢深静脉血栓、抗磷脂抗体综合征、左心室肥厚、心房颤动、左心瓣膜疾病、左心室收缩功能不全、心内分流性疾病患者和有严重出凝血障碍、严重血小板计数减少、严重肝肾功能不全以及有抗凝禁忌的患者.本研究经过北京协和医院伦理委员会批准.

1. 2 研究方法

1. 2. 1 收集资料 收集入选患者的人口学资料,入院后SLE和PAH相关疾病评估指标、实验室检查结果以及治疗方案.每3个月随访1次,临床终点为患者全因死亡.

1. 2. 2 右心导管检查 入选患者均于心脏导管室进行,使用仪器为V24E多导联监护仪(飞利浦)和Vigilance Ⅱ连续血流动力学监测系统[爱德华(上海)医疗用品有限公司],在操作过程中持续监测心率、体循环收缩压(blood pressure systolic,BPs)及舒张压(blood pressure diastolic,BPd)和动脉血氧饱和度.采用右颈内静脉或右锁骨下静脉穿刺,放置8.5 F鞘管[爱德华(上海)医疗用品有限公司],将顶端有气囊的六腔Swan-Ganz导管[774HF75,爱德华(上海)医疗用品有限公司]从鞘管内置入并经右心房、右心室至肺动脉处.分别测定右心房压、右心室压、mPAP;确定导管位于肺动脉分支处后,球囊充气1.5 ml测量PCWP.采用热稀释技术测定心输出量(cardia output,CO)及心脏指数(cardiac index,CI),测定3~5次取其平均值,并通过PVR=(mPAP -PCWP)/CO计算PVR.

1. 3 统计学分析

所有数据采用SPSS 19.0软件进行处理.符合正态分布的计量资料用均数±标准差(±s)表示,组间比较采用t检验;不符合正态分布的计量资料用中位数及四分位数间距[M(Q1,Q3)]表示,组间比较采用Wilcoxon 秩和检验.计数资料用例(百分比)表示,组间比较采用χ2检验.以Kaplan-Meier 方法进行生存分析.采用Cox单因素及多因素回归分析明确生存率的独立预测因素.进一步的配对分析基于以下变量:年龄、性别、6 min步行距离和PVR.采用双侧检验,以P<0.05为差异有统计学意义.

2 结果

2. 1 患者基线资料情况

2010年2月至2016年12月符合研究入选和排除标准、明确诊断为SLE合并PAH并且持续随诊的患者共110例(女性97.3%),平均年龄(33.6±8.6)岁.其中40例(36.4%)接受抗凝治疗作为抗凝组,抗凝药物均为华法林,抗凝持续中位时间13(6,28.3)个月, 目标INR设定为2~3.随访中位时间46(33.8,60.3)个月,共有20例死亡,死亡中位时间12(8.3,30)个月,其中8例为猝死,9例为心力衰竭进展为休克死亡,3例为呼吸衰竭死亡.抗凝组死亡8例(20%).70例未抗凝患者作为未抗凝组,该组死亡12例(17.1%).

2. 2 两组患者基线临床资料及治疗方案比较

两组患者在年龄、性别、基础心率及体重指数方面比较,差异均无统计学意义(均P>0.05).病情严重程度方面,两组患者SLE活动度评分(SLEDAI)和心功能分级比较,差异均无统计学意义(均P>0.05),但是抗凝组的6 min步行距离[391(255,449)m比445(384,504)m,P=0.018]低于未抗凝组,而N末端B型脑钠肽前体水平[1381(714,2767)pg/ml比691(207,1855)pg/ml,P=0.002]高于未抗凝组,差异均有统计学意义.抗凝组mPAP[(50.20±12.33)mmHg比(42.60±8.96)mmHg,P<0.001]、PCWP[(7.72±4.33)mmHg比(6.04±3.00)mmHg,P=0.019]及PVR[(12.00±5.71)WU比(9.62±4.98)WU,P=0.027]均显著高于未抗凝组,差异均有统计学意义(表1).

98.2 %患者接受免疫抑制治疗,67.3%患者起始PAH靶向治疗,其中45.5%患者起始单药靶向治疗,21.8%患者起始联合靶向治疗.抗凝组患者起始PAH靶向治疗(90.0%比54.2%,P<0.001)、起始联合靶向治疗(47.5%比7.1%,P<0.001)、使用5型磷酸二酯酶抑制剂(70.0%比30.0%,P<0.001)及内皮素受体拮抗药(52.5%比25.7%,P=0.007)比例显著高于未抗凝组患者,差异均有统计学意义(表2).抗凝组患者1年和3年的估计生存率是92.5%和84.9%,未抗凝组患者1年和3年估计生存率是78.9%和73.4%,两组比较差异均无统计学意义(P=0.825,图1)

2. 3 两组患者配对分析

由于抗凝与未抗凝组间病情严重程度有明显差异,进行了配对分析.选取6 min步行距离和PVR相匹配的抗凝与未抗凝患者共78例,基线特征见表3.抗凝治疗组与未抗凝治疗组在人口学特征、病情严重评分、PVR及临床心功能等方面完全匹配,但是抗凝组患者起始PAH靶向治疗(90.0%比57.9%,P<0.001)、起始联合靶向治疗(47.5%比10.5%,P<0.001)显著高于未抗凝组患者.随访期间,抗凝组有8例(20.0%)死亡,未抗凝组11例(28.9%)死亡;抗凝组1年和3年的估计生存率为92.5%和82.3%,未抗凝组患者1年和3年估计生存率是88.6%和84.3%,两组比较,差异无统计学意义(P=0.234,图2).

表1 两组患者基线临床资料比较

表2 两组患者患者治疗方案比较[例(%)]

图1 Kaplan-Meier曲线比较抗凝组与未抗凝组估计生存率差异

图2 Kaplan-Meier曲线比较抗凝组与未抗凝组配对分析后估计生存率差异

Cox单因素回归分析提示6 min步行距离、RVR以及起始PAH靶向治疗与患者全因死亡显著相关;Cox多因素回归分析发现6 min步行距离(HR 0.993,95%CI 0.988~0.997,P<0.001)和起始PAH靶向治疗(HR 0.252,95%CI 0.095~0.668,P=0.006)是患者全因死亡的独立预测因素,而是否接受抗凝治疗与预后无关(表4).

3 讨论

CTD是第一类肺高压即PAH常见病因. 其中以系统性硬化症(SSc)、SLE和混合性CTD(MCTD)最为常见.PAH是导致这些患者死亡的重要原因.在中国,SLE的发病率远高于另外两者,因而我国CTD相关PAH患者以SLE最为多见[7].不合并PAH的SLE患者5年生存率为92%~96%,而一旦合并PAH即使接受靶向治疗,其5年生存率显著下降,仅为68%~78%[3-4,8].

表3 配对分析基线匹配两组患者临床资料及治疗方案

表4 配对分析抗凝与未抗凝患者全因死亡相关因素

目前我国及其他国家对CTD合并PAH的治疗共识均为原发病治疗结合PAH靶向治疗[4,9],抗凝治疗是否能够改善患者的预后尚无定论. 一项入组117例CTD相关PAH的观察性研究显示,抗凝治疗和PAH靶向治疗是提高患者生存率的独立预测因素[10].另一个对9项PAH队列研究进行的Meta分析显示,口服抗凝药物(华法林)能够使PAH患者死亡率下降31%[11].然而,在美国开展的一项PAH注册研究(REVEAL研究)[12]中,研究者对288例特发性PAH患者和86例SSc合并PAH患者根据接受抗凝治疗与否进行1 ∶ 1配对分析,结果显示特发性PAH患者接受抗凝无生存获益,而SSc患者接受抗凝可能使生存率进一步降低.另一项在欧洲进行的PAH注册研究(COMPARE研究)[13],入选1283例PAH患者(其中800例特发性PAH,208例SSc相关PAH),483例其他类型PAH,结果显示抗凝治疗能够使特发性PAH患者获益,而对其他类型的PAH患者无明显获益[12].因此,抗凝治疗是否能让CTD相关PAH患者获益还有待进一步临床评估,而专门针对SLE相关PAH患者抗凝治疗的相关研究更是欠缺.

PAH的主要病理生理改变为各种原因引起的肺动脉上皮细胞和平滑肌细胞增生、功能失调,舒张及收缩血管因子失衡,炎症因子浸润和局部微血栓形成[14].此外,不同潜在病因导致的出凝血因子和纤溶系统异常也参与了PAH的发生,比如血栓性肺血管病被报道与特发性PAH有关[15].但是,CTD相关PAH的病理生理机制是以致丛性肺血管病为特征,凝血机制异常及血栓形成在其中的作用可能在不同病种和不同人群中有较大的异质性.

本研究以SLE相关PAH患者为研究对象探讨抗凝药物对患者预后的影响.和前述两项大型欧美注册研究类似,在医疗实践中即使缺乏有说服力的证据,医务人员仍倾向于给病情更严重以及肺循环阻力更高的患者加用抗凝治疗.但是同时,抗凝会带来大出血的风险.研究显示,CTD相关PAH患者口服抗凝药物出现威胁生命大出血的风险高于特发性PAH患者[16].COMPARE研究[13]报道随诊过程中发生7例严重出血事件(4例导致死亡),其中6例发生在抗凝治疗组.本组患者直接死亡原因未观察到严重出血,这可能与每3个月的密切随诊以及抗凝持续时间不长有关.

已有报道显示,多种临床与检验指标与CTD相关PAH的预后相关,包括临床心功能分级、6 min步行距离、NT-proBNP水平、右心房面积和右心房压力、CI等;加用PAH靶向治疗可使此类患者明确获益[17-19].本研究对部分患者的临床指标配对后进行Cox多因素回归生存分析也提示6 min步行距离和起始PAH靶向治疗是患者预后的独立预测因素,这与目前的国际共识相符,但Cox多因素回归分析也表明起始应用抗凝药物与此类患者全因死亡无关.

本研究的局限性:本研究为回顾性研究,而非随机对照研究.本研究虽然是迄今纳入SLE合并PAH患者数量最多的研究,但是病例绝对数仍然较少,可能影响结果分析.事实上在配对分析后,抗凝组患者显示出略高于未抗凝组的生存率,因此扩大样本量及细化患者分层有助于进一步明确抗凝治疗对SLE相关PAH患者的作用.

6 min步行距离和起始PAH靶向治疗是SLE相关PAH患者死亡的独立预测因素,SLE相关PAH患者应用抗凝治疗不能有效改善预后.SLE相关PAH患者口服抗凝药物何时可能获益,还有待对患者的精细分层和更大规模的随机对照研究探讨.