替格瑞洛治疗ST段抬高型心肌梗死行急诊经皮冠状动脉介入治疗患者的特征及疗效和安全性

宋莉 姚晶 周鹏 刘臣 谭宇 盛兆雪 李健楠 周金英 陈润真 赵汉军 颜红兵

替格瑞洛作为新型的P2Y12抑制药,具有起效快、血小板抑制程度高、变异小等优点,已成为急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)的一线用药.PLATO研究[1]表明,与氯吡格雷相比,替格瑞洛显著降低了ACS患者的总体死亡、心肌梗死和支架内血栓形成风险,但同时增加了非冠状动脉旁路移植术相关的严重出血风险.近年来,替格瑞洛在国内ACS患者中的应用比例逐渐增加,但临床医师始终顾虑其存在的出血风险,影响了对治疗人群的选择.本研究旨在比较应用替格瑞洛和氯吡格雷治疗的ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI)行急诊经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)患者的基线特征、疗效和安全性.

1 对象与方法

1. 1 研究对象

本研究为单中心、前瞻性观察研究.连续入选2017年3月至2018年6月于中国医学科学院阜外医院行急诊PCI的537例STEMI患者,根据入院时服用P2Y12抑制药的种类,将所有患者分为替格瑞洛组(90 mg、每日2次,299例)和氯吡格雷组(75 mg、每日1次,238例).入选标准:(1)年龄≥18岁;(2)符合STEMI的诊断标准;(3)发病后24 h内行急诊PCI.排除标准包括禁忌使用P2Y12抑制药和拒绝参加研究.

1. 2 临床资料收集

本研究获阜外医院伦理委员会批准(审批号2017-866).入选患者签署知情同意书后,由经过统一培训的调查医师查阅电子病历.收集患者基本信息、既往病史、入院诊断、PCI信息、药物使用情况、出院医嘱,以及住院期间主要不良心血管事件和出血事件.病历信息经2次核对后录入数据库.出院后6个月进行电话随访,内容包括:(1)服用抗血小板药物情况;(2)主要不良心血管事件,包括全因死亡、心肌梗死、支架内血栓形成、缺血驱动的靶血管血运重建和缺血性卒中;(3)出血情况,包括出血类型、部位和处理方法.所有提前停药和药物转换情况及主要不良心血管事件和出血事件判断均需经两名研究人员核对,达成一致后录入数据库.

出血定义:出血事件参照出血学术研究会(Bleeding Academic Research Consortium,BARC)出血定义[2].本研究未收集4型出血,穿刺部位出血亦未纳入分析.轻微出血定义为BARC 1型出血,严重出血定义为BARC 3型和5型出血,有临床意义的出血定义为BARC 2型、3型和5型出血.研究终点包括6个月主要不良心血管事件和出血事件.

1. 3 统计学分析

所有数据采用SPSS 25.0统计软件进行处理.符合正态分布的连续变量以均数±标准差(x-±s)表示,采用独立样本t检验;非正态分布则以四分位间距[M(Q1,Q3)]表示,采用秩和检验;计数资料以例(%)表示,采用χ2或Fisher确切概率法检验;采用logistic多因素回归分析入院时选择替格瑞洛治疗的独立预测因素.采用双侧检验,以P<0.05为差异有统计学意义.

2 结果

2. 1 两组患者各指标比较

2. 1. 1 两组患者基线特征比较 两组患者高血压病、高脂血症、糖尿病、目前吸烟、家族史、心肌梗死史、冠状动脉旁路移植术史、严重出血等比较,差异均无统计学意义(均P>0.05).与替格瑞洛组相比,氯吡格雷组患者年龄偏大,体重偏轻,女性比例高,卒中病史比例高,血红蛋白、血小板计数和肌酐清除率水平偏低,心肌梗死溶栓治疗试验(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)评分、全球急性冠状动脉事件注册(global registry of acute coronary events,GRACE)评分和不稳定型心绞痛快速风险分层减少早期执行ACC/AHA指南的不良结果(can rapid risk stratification of unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA guidelines,CRUSADE)评分均偏高,差异均有统计学意义(均P<0.05),提示总体的缺血和出血风险均偏高(表1).

2. 1. 2 冠状动脉造影和介入治疗特征比较 两组患者冠状动脉病变,术后TIMI血流分级,术前TIMI血流分级,置入支架比例、置入支架直径等比较,差异均无统计学意义(均P>0.05).与氯吡格雷组比较,替格瑞洛组PCI史,支架内再狭窄和支架内血栓形成比例、使用抽吸导管和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制药的比例均偏高(均P<0.05),提示冠状动脉局部血栓负荷重,发生支架内血栓形成的风险高(表2).

2. 1. 3 出院后用药情况 住院期间替格瑞洛组死亡3例,剩余296例;氯吡格雷组死亡6例,剩余232例.4例需要长期口服抗凝的患者均在氯吡格雷组.替格瑞洛组合用的阿司匹林剂量偏低;氯吡格雷组合用袢利尿药的比例偏高.而其他药物包括质子泵抑制药、他汀和β阻滞药等两组间比较,差异均无统计学意义(均P>0.05,表3).

2. 1. 4 logistic回归分析 将单因素分析中P<0.1的基线人口学和临床特征变量(年龄、性别、体重、PCI史、基线舒张压、Killip分级、血红蛋白、血小板计数、血清肌酐清除率、TIMI评分、GRACE评分、CRUSADE评分)纳入logistic多因素回归分析显示,年龄(OR 0.960,95%CI 0.936~0.985,P=0.002)和PCI史(OR 1.849,95%CI 1.091~3.135,P=0.022)是入院时选择替格瑞洛治疗的独立预测因素(表4).

表1 两组患者基线特征比较

表2 冠状动脉造影和介入治疗特征比较

2. 2 不良心血管事件

住院期间共有9例患者死亡,替格瑞洛组3例,氯吡格雷组6例.仅有1例患者(氯吡格雷组)在6个月时失访.替格瑞洛组全因死亡(1.3%比4.6%,P=0.032)、缺血性卒中(0.3%比2.5%,P=0.048)以及全因死亡、心肌梗死和缺血性卒中的联合终点(3.0%比8.0%,P=0.016)发生率均显著低于氯吡格雷组.替格瑞洛组全因死亡、心肌梗死、支架内血栓形成、缺血性卒中和缺血驱动的靶血管血运重建的联合终点发生率也有降低的趋势,但差异无统计学意义(P=0.052,表5).

2. 3 出血事件

表3 出院后用药情况[例(%)]

表4 入院时选择替格瑞洛的logistic回归分析

替格瑞洛组总体出血(35.5%比19.8%)和轻微出血(31.8%比13.5%)发生率均显著高于氯吡格雷组(均P<0.001),而两组间严重出血(1.3%比1.7%,P=0.737)和有临床意义出血(3.7%比6.3%,P=0.156)发生率差异无统计学意义.替格瑞洛组常见的出血部位依次是皮肤瘀斑49例(16.4%)、鼻出血21例(7.0%)和牙龈出血20例(6.7%).氯吡格雷组常见的出血部位依次是上消化道出血15例(6.3%)、皮肤瘀斑13例(5.5%)和牙龈出血7例(3.0%,表6).

2. 4 P2Y12抑制药停药和药物转换情况

住院期间,替格瑞洛组有10例(3.3%,10/299)因呼吸困难、CYP2C19基因快代谢型、需长期三联抗栓和择期冠状动脉旁路移植术在出院前由替格瑞洛转换为氯吡格雷;氯吡格雷组有11例(4.6%,11/237)因术中发现冠状动脉血栓负荷重和术后检测腺苷二磷酸(adenosine diphosphate, ADP)抑制率低转换为替格瑞洛.6个月随访时,替格瑞洛组有4例(1.4%,4/296)停药,2例(0.7%,2/296)因轻微出血减量为45 mg、每日2次,41例(13.9%,41/296)依次因购药不便、呼吸困难、轻微出血、经济困难以及按门诊医师医嘱调药等理由转换为氯吡格雷;氯吡格雷组有6例(2.6%,6/232)停药,6例(2.6%,6/232)减量为25~50 mg、每日1次,17例(7.3%,17/232)依次因缺血事件复发或择期二次PCI术后、ADP抑制率低或CYP2C19基因慢代谢型转换为替格瑞洛.

表5 6个月不良心血管事件比较[例(%)]

表6 6个月出血事件和主要出血部位比较[例(%)]

3 讨论

主要基于PLATO试验[1]和TRITON-TIMI 38试验[3]结果,欧美的抗血小板治疗指南均建议,行急诊PCI的STEMI患者如果没有出血高风险应优先选择新型强效的P2Y12抑制药,如替格瑞洛,以进一步降低支架内血栓形成和缺血事件复发的风险[4-5].由于国内缺乏大规模随机对照试验的证据,最新的《中国经皮冠状动脉介入治疗指南(2016)》[6]将替格瑞洛和氯吡格雷作为同等推荐(Ⅰ,B).自替格瑞洛用于国内ACS患者以来,陆续发表了一些小规模的随机对照试验结果,但是替格瑞洛在临床的应用状况罕见报道[7].

本研究连续入选阜外医院2017-2018年累计15个月的STEMI行急诊PCI患者,结果显示,55%以上的STEMI患者在入院时应用替格瑞洛.这些患者合并PCI史和罪犯病变为支架内血栓形成的比例较高,术中使用抽吸导管和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制药的比例偏高,提示冠状动脉局部的血栓负荷更重,为支架内血栓形成高危人群,但是反映总体缺血风险的TIMI评分和GRACE评分却相对较低.另外,与氯吡格雷治疗的患者相比,替格瑞洛治疗的患者相对年轻(75岁以上仅占2.3%,而氯吡格雷组占23.5%),体重偏轻,女性比例高,合并卒中病史比例高,CRUSADE评分偏低,提示基线的出血风险相对较低,这与近期国外的注册研究结果类似[8-10].进一步的logistic多因素分析显示,年龄和PCI史是入院时选择替格瑞洛治疗的独立预测因素.该结果为国内临床医师选择P2Y12抑制药的实践模式提供了相关数据.

本研究中两组患者疗效比较的结果与PLATO试验[1]的总体结果相一致,替格瑞洛组全因死亡、心肌梗死和缺血性卒中的联合终点发生率显著低于氯吡格雷组,主要归因于全因死亡和缺血性卒中的减少.需要指出,本研究中的两组患者基线缺血风险存在明显差异,所以尚不足以得出替格瑞洛在疗效上优于氯吡格雷的结论.

本研究中替格瑞洛组的基线出血风险相对较低,而且合用的阿司匹林维持剂量也偏低,但是替格瑞洛组的总体出血事件发生率仍显著高于氯吡格雷组,主要归因于轻微出血事件的增加.另外,两组患者的严重出血发生率均很低且无显著性差异,分析可能与样本数偏少以及两组间基线出血风险不平衡有关.因此,目前指南推荐剂量的替格瑞洛对于国内ACS患者的安全性水平还需要进一步评价.

本研究的主要意义在于提醒临床医师,在为ACS患者选择合适的P2Y12抑制药时不仅要关注其出血风险和支架内血栓形成风险,同时要对其总体的缺血风险进行评估,从而使更多的ACS高危患者能从强效的P2Y12抑制药中获益.本研究仅纳入接受急诊PCI的STEMI患者,所以研究结果可能难以推广到所有ACS患者.本研究为单中心研究,由于整体临床实践模式存在差异,所以研究结果也可能难以推广到其他地区的综合性医院.另外,影响药物选择的因素很多,除了本研究中的患者因素,还会受到医疗保险和经济状况、药物可获得性以及医师偏好等因素的影响.