特殊小B细胞淋巴瘤-边缘区淋巴瘤个案分析*

路其凤，刘玲玲，褚福禄，张 健，吴晓本，杨西贤，陈瑞丹，马洪蕊，宋 培，沈亚娟

(山东大学附属省立医院临床医学检验部，山东济南 250000)

小B细胞淋巴瘤是一组与弥漫大B细胞淋巴瘤相对的、主要由中、小B淋巴细胞构成的肿瘤，包括小淋巴细胞淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤(NMZL)、结外黏膜相关淋巴组织边缘区B细胞淋巴瘤(MALToma)、脾边缘区淋巴瘤(SMZL)等。2008年WHO恶性淋巴瘤分类将这几种淋巴瘤都归于各自具有临床表现、形态学、免疫表型、遗传学特点的独立疾病[1]。其中NMZL、MALToma和SMZL属于边缘区淋巴瘤(MZL)。临床工作中小B细胞淋巴瘤的诊断常会遇到困难，而其诊断的正确与否又直接关系到治疗的时机、治疗方案的选择和预后的评估，尤其是特殊类型的小B细胞淋巴瘤非常罕见，极易误诊、漏诊，所以更应引起重视，现将工作中遇到的一例特殊小B淋巴细胞瘤总结如下。

1 病例资料

患者，男，57岁，既往体健。因“左上腹不适20余天，发现脾大、白细胞升高2周”入院。查体：浅表淋巴结未触及明显肿大。腹软，无压痛及反跳痛，肝肋下未触及，脾肋下15 cm，过腹中线3 cm，肝、肾区无扣痛。腹部CT：脾大，少量腹水。肝内钙化灶。B超：结节性甲状腺肿，肝、脾肿大；左侧颈部、双侧腋窝、双侧腹股沟区淋巴结肿大。肺CT：双肺肺气肿及肺大泡；双肺多发结节；双肺尖周围胸膜增厚、粘连。血常规：白细胞23.36×109/L，血红蛋白109 g/L，血小板130×109/L，淋巴细胞绝对值14.48×109/L(手工分类计算后)，伴异常DIFF散点图，见图1A。血涂片中可见一类异常淋巴细胞，此类细胞：胞体偏大，胞核为圆形、椭圆形，具有明显的小核仁，绒毛较短多数偏于一侧，胞质边缘有破碎感，见图1B。肝功、乳酸脱氢酶、乙肝五项、丙肝、癌胚抗原CEA、糖类抗原CA199未见明显异常。骨髓细胞形态学：淋巴细胞比值增高，占32%，部分淋巴细胞胞体中等，胞浆量丰富，边缘不齐，有毛发感，见图1C。意见：淋巴细胞增殖性肿瘤，毛细胞白血病待排。分子生物检测：融合基因-BRAF-V600E阴性，BCR/ABL1混合型定性阴性，JAK2/V617F阴性，MPL阴性，CALR/L367fs×46、CALR/K385fs×47阴性。流式细胞免疫分型：P5群细胞占有核细胞46.5%，主要表达HLA-DR、CD19、CD103、FMC7、CD20、CD11c、cCD79a、ckappa，部分表达CD25，不表达CD7、CD5、CD23、CD117、CD56、CD34、CD10、CD38、MPO、cCD3、clambda考虑B淋巴细胞淋巴瘤，见图2。骨髓活检：HE染色示骨髓增生较活跃(70%)，淋巴细胞增多，灶性及散在分布，胞体中等，胞浆丰富，胞核圆形或略不规则，核染色质粗，粒红系细胞散在分布，巨核细胞少见，见图1D。结论：小B细胞淋巴瘤，符合边缘区淋巴瘤。骨髓免疫组化：CD20+、PAX5+、CD3-、CD5-、CyclinD1-、CD23-、CD10-、AnnexinA1-、CD103+、CD11c+、CD25-，见图1E、1F。

注：A表示外周血异常DIFF散点图；B表示外周血涂片，红色箭头所指为淋巴瘤细胞，黑色箭头为正常淋巴细胞(瑞氏染色1 000×)；C表示骨髓涂片，红色箭头所指为淋巴瘤细胞(瑞氏染色1 000×)；D表示骨髓活检(HE染色100×)；E表示骨髓免疫组化，CyclinD1-(400×)；F 表示骨髓免疫组化，CD20+(400×)
图1外周血及骨髓检查结果

2 诊断及治疗

治疗方案：予以保肝、抑酸、调节免疫力并对症治疗。患者及家属拒绝进一步治疗并要求出院，建议出院后当地医院继续治疗。出院情况及诊断：患者神志清，精神可，未诉明显不适。复查血常规显示，白细胞:30.08×109/L，血红蛋白:110 g/L，血小板:105×109/L，淋巴细胞绝对值:18.65×109/L。明确诊断：(1)小B细胞淋巴瘤；(2)结节性甲状腺肿；(3)双肺肺气肿及肺大泡；(4)双肺多发结节性质待查。

图2 流式细胞免疫分析结果

3 讨 论

NMZL发病年龄相对年轻，女性多见，表现为局部或全身淋巴结肿大，易侵犯骨髓和外周血，常不伴结外部位和脾脏受累[2]；而该患者男，57岁，肝、脾、淋巴结肿大，两者不完全相符。结外MALToma中位发病年龄约60岁，发病率女性稍高于男性，常累及胃肠道、肺、腮腺、乳腺、甲状腺等黏膜组织，病变局限[2]；而该患者虽有甲状腺、肺部结节但还有肝脾及淋巴结肿大，故两者不完全相符。SMZL多见于50岁以上，和丙肝HCV感染相关，最显著特征脾大、脾门淋巴结常受累、外周血和骨髓易侵犯、浅表淋巴结和结外组织不常累及[2-3]；而该患者淋巴结受累及，丙肝HCV阴性，故两者不完全相符。非常特殊的是该患者外周血和骨髓中部分淋巴细胞胞体中等，胞质量丰富，边缘不齐，有毛发感，表面抗原CD11c+、CD103+。有文献报道CD11c+、CD103+、CD25-是毛细胞白血病(HCL)的特异性指标[4-6]，因此需与HCL相鉴别。此外，该患者全身淋巴结肿大，脾大，淋巴细胞异常增多，需与慢性淋巴细胞白血病相鉴别。

HCL是少见的B淋巴细胞肿瘤，常并发感染、脾大、脾功能亢进、合并骨损害、合并结节性多动脉炎、合并骨髓纤维化等，常以全血细胞减少，脾脏肿大为特点，周围血中和骨髓内出现形态和大小一致的单核毛细胞，具有明显的胞质突起。流式细胞免疫表型是诊断HCL的重要工具，HCL具有独特的免疫表型：CD123-、CD10-、CD23-、CD20强阳性、CD22强阳性、CD11C强阳性、CD25强阳性、CD103+，基于这种独特的免疫表型，流式细胞免疫表型可以将毛细胞与正常B细胞和其他淋巴增生性疾病区分开来，特别是在形态上相似的毛细胞白血病变异体和带有绒毛淋巴细胞的脾淋巴瘤[7]。膜联蛋白A1是HCL特异而敏感的标志物[8]。所有HCL 患者均存在BRAF V600E突变[9]。而此患者全血细胞不减少，CD25-，膜联蛋白A1阴性，分子生物检测融合基因-BRAF-V600E阴性，故排除HCL。

慢性淋巴细胞白血病常起病较缓慢，以50岁以上男性多见，本病主要表现为全身淋巴结肿大、脾大、贫血及外周血中淋巴细胞异常增多。慢性淋巴细胞白血病典型的免疫表型为CD5+、CD10-、CDl9+、FMC7-、CD23+[10]。而此患者CD5-、CD10-、CDl9+、FMC7+、CD23-，故排除慢性淋巴细胞白血病。

综上所述，将该患者临床表现及外周血骨髓形态学、免疫表型、遗传学结果等综合分析，该患者符合MZL分类中3种亚型NMZL、MALToma和SMZL的部分特点，属于特殊的小B细胞淋巴瘤中的边缘区淋巴瘤。由于特殊类型的小B细胞淋巴瘤罕见且诊断困难，因此，在临床工作中应综合分析患者的临床表现及形态学、免疫表型、遗传学特点，做好鉴别诊断，避免误诊、漏诊。